引言

癫痫是一种常见的神经系统疾病，其发作是由脑部神经元"异常放电"引起的，具有反复性和短暂性的特点^[1]。全球大约有7000多万癫痫患者，其中我国患者人数超过900万，且我国每年新增40~60万患者。癫痫的反复发作不仅会对患者产生窒息、脑损伤等危险，还可能让患者患上抑郁症、焦虑症等严重心理疾病，对患者本身、家庭和社会都造成了巨大的影响和负担^[2]。

癫痫的治疗方法多样，最常见的是通过药物治疗和手术治疗，但也有少部分患者无法通过这两种手段根治，成为了难治性癫痫患者。迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）是一种神经调控技术，通过电刺激作用在迷走神经从而激发脑内抑制性递质的生成，减少兴奋性递质的释放，降低了边缘系统兴奋性，发挥抗癫痫作用。早期VNS均为植入式布置，患者需要接受有创手术植入电极和刺激模块，且植入的刺激发生器在进行刺激过程中容易产生一些不良反应，主要有：心律失常、咳嗽、声嘶、音调改变、呼吸困难、消化不良、恶心呕吐、耳鸣、吞咽困难、斜颈等，且这些不良反应随着治疗的进行不能完全消失^[3-4]。通常植入式VNS的电池的设计寿命是7-11年，当电量不足时需要依靠外科手术取出旧电池、更换新电池，造成患者额外的生理和经济负担。而耳迷走神经刺激（Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation, ta-VNS）利用人类体表唯一具有迷走神经传入纤维分布的耳甲区域实施非创、经皮的电刺激。。这种无创、安全、有效且经济的治疗方法已经成为了目前主流的癫痫治疗方法之一^[5-7]。

为验证ta-VNS刺激能够治疗癫痫的发作并减轻抑郁伴病的症状，且对被试者的身体施加刺激不会产生不良的影响，本文将入组的癫痫患者分为了试验组和对照组，试验组在原有药物治疗方案的基础上加入ta-VNS刺激治疗，对照组维持原有药物治疗方案不变。结合被试者的汉密尔顿抑郁量表、生活质量评分量表等分数，验证上述目的。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究中的数据来源于浙江省立同德医院2022年9月至2023年1月入组的113例癫痫伴抑郁成人患者为研究对象，按照随机法将其分为试验组（刺激治疗组）和对照组。由于个别患者未能按要求完试验，因此最终纳入110例，其中试验组入组70例，纳入68例，男33例，女35例；年龄22～56岁，平均（42.14±8.89）岁；病程1~3年，平均（1.34±1.52）年；发作频率1~3次/月，平均（1.76±0.34）次/月。对照组入组43例，纳入42例，男22例，女20例；年龄22～55岁，平均（41.98±9.02）岁；病程1~3年，平均（1.26±1.65）年；发作频率1~3次/月，平均（1.12±0.78）次/月。两组患者的一般资料无显著差异（P＞0.05），具有可比性。所入组的被试者一般资料情况如表1所示。

表1 入组患者一般资料情况表

1.2 纳入标准

参照国际抗癫痫联盟2014年癫痫定义制定本纳入标准：癫痫患者需满足：（1）年龄18～65周岁。（2）符合国际抗癫痫联盟2014年癫痫定义：①至少两次非诱发(或反射性）发作，两次发作相隔24h以上；②在未来的10年，一次非诱发(或反射性）发作和未来发作的可能性与两次非诱发发作后再发的风险相当(至少60%）。（3）汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24项）≥8分，满足癫痫共患抑郁的诊断。（4）应用的抗癫痫发作药物在前4周的基线其内未改变用药剂量，并在整个研究期间原则上不调整剂量，病情需要时经监管小组同意下允许1-2次调整剂量。（5）应用的抗抑郁药物在在前4周的基线其内未改变用药剂量，并在整个研究期间不改变剂量。（6）已知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准

（1）入组前1年内曾出现癫痫持续状态；（2）进行性的脑部疾病；（3）严重的心、肝、肾等躯体疾病（心电图提示严重心肌缺血、心律失常；血生化结果 ALT、AST、BUN、Cr 之一为正常值2倍及以上）；（4）酒精成瘾或药物滥用史；（5）计划和已经怀孕及哺乳期妇女；（6）装有心脏起搏器、迷走神经刺激器或体内有金属植入物；（7）研究者认为不适合入组的癫痫患者。

2 试验方法

每名入组的被试者均在入组第一天进行人口学资料和病史收集，生命体征和神经系统检查，尿常规、血生化常规、血HCG、血常规、心电图、普通脑电图等实验室检查，还需记录伴随用药情况并开展生活质量量表和抑郁评价量表的评估，这些指标均为最后的评价指标。

本试验中所用到的耳迷走神经刺激仪为江西心之乐医疗科技有限公司生产的TVNS-100。试验时试验组的患者需按照说明书的操作步骤，统一把耳部电极固定在双耳道口，耳甲艇电极紧贴甲艇皮肤表面，在医生的指导下设定刺激参数和刺激时间进行治疗。整个治疗周期为24周，分为前4周的基线期和后20周的治疗期，每名患者需每天使用耳迷走神经刺激仪治疗3次，每次30分钟。对照组维持原有的药物治疗方案，不加入ta-VNS刺激治疗。

3 观察指标与评价标准

3.1 观察指标

主要观察指标：

（1）癫痫发作频率减少率（治疗期第4周、8周、12周、16 周、20周）。

（2）对癫痫治疗的有效率（治疗第20周）。

次要观察指标：

（1）对抑郁症状治疗的有效率（治疗期第20周）。

（2）生活质量改善情况（治疗期第20周）。

3.2 评价标准

（1）癫痫发作频率减少率=[(治疗前癫痫发作频率-治疗后癫痫发作频率）/治疗前癫痫发作频率]*100%。采用恩格尔分级^[8]对降低率进行分组，I组无癫痫发作，II组减少率≥90%，III组减少率50%~90%，IV组减少率＜50%，包括无变化或恶化者。

（2）对癫痫治疗的有效率通过比较随访期末月发作频率与基线期癫痫发作频率来计算发作频率降低的百分数，有效率=[(基线期癫痫发作频率-随访期末月癫痫发作频率）/基线期癫痫发作频率]*100%。与基线期比较，最后一次随访时受试者降低的百分数≥50%则认为治疗“有效”，否则为“无效”。

（3）HAMD评估标准为总分<7分:正常;总分在7~17分:可能有抑郁症;总分在17~24分:肯定有抑郁症;总分>24分:严重抑郁症HAMD。减分率≥75%为痊愈，HAMD减分率50%～74%为显效，HAMD减分率25%～49%为有效，HAMD减分率＜25%为无效。减分率=[(治疗前HAMD评分-治疗后HAMD评分）/治疗前HAMD评分]*100%。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。

（4）生活质量改善情况通过生活质量评分量表（QOL-31）的评分变化率评价，变化率=[(治疗后QOL-31评分-治疗前QOL-31评分）/治疗前QOL-31评分]*100%。

3.3 安全性评价

生命体征，神经系统检查，尿常规、血生化常规、血HCG、血常规、心电图、普通脑电图等实验室检查，以及试验中的不良事件及严重不良事件。

3.4 统计学处理

本文研究所得原始资料和数据均已录入至Excel2016中并校对，采用SPSS20.0统计专用软件系统进行数据的统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，治疗前后对照根据是否符合正态分布采用t检验或Wilcoxon秩和检验，计数资料用n/%表示。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

4 结果

所有被试者的安全性评价指标在治疗前后均无明显变化，也无不良事件的记录。下表为每名被试者的癫痫发作频率减少率恩格尔分级结果和治疗有效率统计，以及HAMD评分和QOL-31评分的统计结果，具体如表2所示。

表2 睡眠分期参数和PSQI统计结果

从上表中可看出经过完整治疗后，试验组中恩格尔I级、II级、III级共有18位患者，由此可说明有18位患者的癫痫发作频率降低了50%以上，整体的治疗有效率为48.53%，可以推断出耳迷走神经刺激对癫痫发作有抑制作用。对照组全程按照原有的药物治疗方案治疗，42名患者中只有3名患者的癫痫发作频率降低了50%以上，由于患者在治疗过程中有定期服用抗癫痫药物，因此可推断出这些患者的症状改善是药物治疗的作用。

试验组经过治疗后，第12周的HAMD评分较基线期下降了10.09%，第20周下降了47.48%，QOL-31评分在治疗结束时提高了36.79%，说明耳迷走神经刺激仪的刺激能有效缓解患者的抑郁症状，同时能提高患者的生活质量，主要体现在身体的机敏性和语言沟通能力的提高。对照组HAMD和QOL-31评分在治疗后分别提升了1.94%和10.47%，有略微改善但不显著，说明单纯的药物治疗无法在情绪改善方面为患者提供帮助。

5 讨论

耳迷走神经刺激在以往研究中已经证明了对癫痫的发作有抑制作用，本文在验证该研究结论的同时加入了对癫痫伴抑郁患者的治疗效果研究，基于使用耳迷走神经刺激刺激治疗的试验组与不使用的对照组的试验结果，表明耳迷走神经刺激对癫痫发作确实有抑制作用，而且通过HAMD评分和QOL-31评分的变化能够看出耳迷走神经刺激刺激治疗能改善患者的抑郁状态。因此，ta-VNS作为一种很有前景的非侵入性治疗方法，能够为药物治疗效果差、无法做手术、经济负担重的难治性癫痫患者提供新的选择。

参考文献：

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[3] Hamilton P, Soryal I, Dhahri P, et al. Clinical Outcomes Of VNS Therapy With Aspiresr (Including Cardiac-Based Seizure Detection） At A Large Complex Epilepsy And Surgery Centre[J]. Seizure, 2018, 58: 120-126.

[4] 范吉康, 尹绍雅. 迷走神经刺激治疗癫痫新进展[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2019, 22(08）: 910-916.

[5] 荣培晶,刘爱华,张建国,等.经皮耳迷走神经刺激治疗难治性癫痫的临床试验研究[J].世界科学技术：中医药现代化, 2013, 15(9):10.

[6] Sabers A ,Sophia Aumüller-Wagner, Christensen L R ,et al.Feasibility of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in treatment of drug resistant epilepsy: A multicenter prospective study [J].Epilepsy Research, 2021, 177:106776.

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[8] Elliott R E, Morsi A, Tanweer O, et al. Efficacy of vagus nerve stimulation over time: review of 65 consecutive patients with treatment -resistant epilepsy treated with VNS > 10 years [J]. Epilepsy Behav, 2011, 20(3):478~483.