高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是嘌呤代谢紊乱引起的代谢综合征，血尿酸水平持续增加，导致尿酸盐结晶形成，引起局部炎症反应和组织破坏，最终导致痛风。近年来，HUA和痛风的患病率和疾病负担在全球范围内均有所增加，探索治疗痛风的新机制或靶点，开发新的降尿酸药物，具有重要临床价值。

人体肠道菌群的结构及功能复杂多样，一旦发生变化或失衡，会引起参与嘌呤代谢酶的合成和炎性细胞因子的释放，导致血尿酸及痛风的发生发展^[1]。肠道菌群可能成为减轻和治疗HUA及相关疾病的新靶点。

1、肠道菌群的概况

人类肠道是数万亿微生物的家园，这些微生物形成一个复杂的群落，称为肠道菌群。肠道菌群可参与宿主代谢、免疫调节和维持内部环境稳态。肠道菌群按门、纲、目、科、属、种分类。在门水平上，主要由厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门组成^[2-3]。肠道菌群还可按照功能不同分为益生菌、有害菌和条件致病菌。目前研究发现：HUA和痛风患者存在肠道菌群失衡，因此，对肠道微生物与HUA和痛风之间关系的深入研究有望使其成为相关疾病预防和治疗的目标。

2、肠道转运蛋白介导尿酸盐的排泄

尿酸氧化酶将尿酸氧化为易溶于水的尿囊素，由于人类进化原因，体内缺乏尿酸氧化酶，所以尿酸成为嘌呤最终代谢产物。尿酸约2/3通过肾脏排泄，其余1/3通过胃肠道排泄。肠道尿酸排泄主要通过尿酸转运蛋白的作用和肠道菌群的分解代谢来实现^[4]。ABC转运蛋白2（ABCG2），又称乳腺癌耐药蛋白，表达于脑、肾及胃肠组织中。Dehghan^[5]的研究发现了与尿酸浓度和痛风风险相关的包括ABCG2在内的三个遗传位点。随后研究发现^[6]：ABCG2的功能突变Q141K会增加血尿酸水平，阻止肠道和肾脏尿酸盐排泄并引起痛风。Ichida^[7]通过使用尿酸酶抑制剂处理ABCG2敲除小鼠来模仿缺乏尿酸氧化酶的人类，计算肠尿酸盐排泄速度并与对照组对比发现：ABCG2敲除小鼠血尿酸水平和肾尿酸盐排泄增加，肠尿酸盐排泄减少。此外，其它尿酸盐转运蛋白如表达于肠上皮细胞的SLC2A9(溶质载体家族2,成员9）也被证明介导尿酸在肠道重吸收^[8]，SLC2A9缺乏小鼠容易出现HUA、高血压及血脂异常等代谢综合征。目前关于肠道菌群与尿酸转运蛋白相互作用的调控途径尚未完全阐明，这一研究领域对于开发尿酸代谢相关靶向药物具有重要意义。

3、高尿酸血症及痛风患者肠道菌群的特点

近几年研究证实：HUA及痛风患者体内存在肠道菌群失调和菌群丰富变化。通过对痛风患者及健康对照组的粪便样品进行分析发现^[9-10]：痛风患者普雷沃氏菌、梭杆菌、志贺氏菌、和拟杆菌的总量增加，肠杆菌科和产丁酸盐的总量则降低。张和平^[11]研究发现:痛风患者肠道菌群丰度在门水平表现为厚壁菌的总量偏低，在属水平表现为肠球菌、真杆菌及普雷沃氏菌等条件致病菌的总量偏高，通过对能促使抗炎因子产生的部分细菌进行定量，发现痛风患者柔嫩梭菌及双歧杆菌的含量明显偏低，说明痛风患者肠道菌群特点表现为条件致病菌的增加和促使抗炎因子产生细菌的减少等方面。另有研究招募了急性痛风性关节炎患者^[12]，随访患者至恢复期，发现肠杆菌科及志贺氏菌属与急性状态相比显著降低。以上研究均说明HUA及痛风患者与健康人群相比，肠道菌群分布存在差异性改变。

4、肠道菌群在高尿酸血症及痛风中的作用机制

4.1肠道菌群及其代谢产物参与嘌呤代谢和尿酸分解

1952年Buzard^[13]的实验已证明肠道菌群能够分解尿酸，Hartwich^[14]报道梭状芽孢杆菌具有降解UA的能力。人体肠道中产志贺毒素大肠杆菌可以分泌黄嘌呤氧化酶（XOD）^[15]，XOD作为嘌呤分解代谢途径中的关键酶，可催化次黄嘌呤生成尿酸和H₂O₂。Chen等人^[16]发现乳杆菌MFE-21和醋杆菌MFE-25的发酵提取物能有效抑制XOD活性，且MFE-25在治疗模型中发挥优越的降尿酸效果。

肠道细菌酵解膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸、丁酸。乙酸调节肠道PH值，保持肠道环境稳定。Han-Ki Park的研究证明^[12]：恢复状态下患者乙酸盐水平与急性关节炎状态相比显著增加。丁酸改善肠粘膜功能，促进肠绒毛的发育和再生。Guo^[17]的研究证明痛风患者肠道丁酸盐生物合成减少。因此，肠道菌群及其代谢产物参与嘌呤和尿酸代谢，益生菌或益生元等肠道微生态调节剂对于尿酸代谢相关疾病具有重要的治疗或辅助治疗意义。

4.2肠道菌群及其代谢产物参与痛风免疫炎症调节

肠道是人体重要的免疫器官，酪酸梭菌作为一种有益菌，分泌丁酸的同时还促进双歧杆菌等肠道有益菌生长。王力^[18]对HUA大鼠进行酪酸梭菌活菌胶囊灌胃，发现酪酸梭菌的应用不仅缓解HUA大鼠的炎症反应，还减少大鼠血尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α的含量。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分,促进炎性细胞分泌细胞因子，引起免疫反应。黄胜男等人^[19]以鹌鹑为研究对象发现：LPS的含量与XOD活性、血尿酸水平呈正相关，HUA的发生可能与LPS激活XOD活性有关。

4、总结与展望

肠道菌群及其代谢物通过促进嘌呤和尿酸的分解及调节痛风免疫炎症来降低尿酸水平，肠道菌群与HUA及痛风的相互作用非常复杂，未来需要更多的临床试验来阐明HUA患者肠道微生物群的机制，肠道作为研发尿酸代谢相关治疗药物的新靶点，潜力巨大。

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