[Abstract] Adult diffuse glioma is the most common primary tumor of the central nervous system, with a high recurrence rate and poor prognosis. IDH gene genotype is closely related to the occurrence, biological behavior, clinical manifestations, prognosis, and targeted therapy of adult diffuse gliomas. In recent years, with the continuous emergence of new MR imaging technologies, research on gliomas has deepened. MRI has made considerable progress in evaluating IDH gene genotype in adult diffuse gliomas, and more and more studies have clarified its diagnostic value, especially the efficacy of multimodal functional magnetic resonance imaging in distinguishing between IDH mutant and wild-type tumors. This article provides a review of the research progress on using MRI to predict IDH gene classification in adult diffuse gliomas in recent years.

[Keywords] Adult diffuse glioma；MR imaging technologies；IDH gene genotype

脑胶质瘤起源于神经上皮细胞，依据WHO分类，成人型弥漫性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，占原发性脑恶性肿瘤的70%左右，病死率、致残率及复发率高^［1］，预后较差。在2016年版的WHO中枢神经系统肿瘤分类标准中，基于传统的组织学分型，引入了分子分型。其中，异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）被视为最重要的分子标志物。，可将成人型弥漫性胶质瘤分为突变型和野生型两种。许多研究结论提示IDH-1野生型胶质瘤的预后明显差于IDH-1突变型^［2］。目前，手术或病理组织取活检是获取其分子生物学特征的金标准，但并非所有类型的胶质瘤及所有患者均可获取病理结果，鉴于此，采用无创且较全面的方法评估胶质瘤的分子生物学行为特征是非常重要的。在此复习近年来的相关文献，就MRI技术预测成人型弥漫性胶质瘤IDH基因分型方面的研究进展予以综述。

1.磁共振扩散加权成像

磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI) 是目前常用的MRI功能成像技术，在神经影像学领域具有巨大的临床应用价值，扫描技术简单、无创，可以为胶质瘤提供重要的诊断信息。DWI技术由于对水分子扩散运动较为敏感，能检测人体组织内微观水分子扩散运动信息，其定量参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)能反映水分子自由扩散行为，并能反映肿瘤异质性、侵袭性等生物学行为以及治疗效果^{［3］［4］}。刘显旺等^［5］研究结果显示ADC值可以术前评估成人型弥漫性胶质瘤IDH-1突变状态，对于肿瘤细胞增殖活性的评估也具有一定的价值；即IDH-1突变型组的最小ADC值ADCmin、平均ADC值ADCmean、相对最小ADC值rADCmin和相对平均ADC值rADCmean均高于IDH-1野生型组，其中rADCmin鉴别效能最佳。

ADC值大小是由肿瘤细胞密度、核浆比、肿瘤细胞增殖活性、肿瘤新生血管多少等多种因素综合作用决定^{［6］［7］}。有研究^［8］表明，当肿瘤细胞增殖活跃、数量增多时，肿瘤周围的新生血管也会增多，导致相对缺氧和细胞毒性水肿的出现。这些因素综合作用，使得肿瘤细胞体积增加、异形核、核浆比增大，以及失去了“接触抑制”。同时，由于水分子内外运动空间减少和扩散受到限制，最终导致了ADC值的降低。。有多位学者^{［5］［9］［10］}的研究认为，由于IDH野生型胶质瘤肿瘤新生血管增多，血供、营养丰富，大大提高了肿瘤细胞代谢、增殖活力，肿瘤细胞数目、密度及核异型性随之增加，细胞内外的水分子扩散程度受到明显限制，因此，相对IDH-1突变型，IDH野生型胶质瘤具有更低的ADC值，也说明了IDH-1野生型胶质瘤具有更强的异质性和侵袭性。

2.磁共振波谱分析

磁共振波谱(magnetic resonances pectroscopy，MRS)分析可以在活体上无创探测组织代谢生化信息，显示肿瘤代谢状态，在所有的MRI成像方式中，MRS被认为是与基因表达调控最为密切相关的^［11］。脑肿瘤MRS可以测量多种代表不同生物学行为的代谢产物，主要包括N-乙酰天门冬氨酸(Nacetylaspartic acid，NAA)、R-2-羟基戊二酸(R-2-hydroxyglutarate，R-2-HG)、胆碱(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)、肌醇(Myoinosital，MI)等，测量结果以直观的谱线形式表示。Branzoli等^［12］研究结果显示IDH突变型胶质瘤患者较IDH 野生型具有较高浓度的R-2-HG。另有学者^［13］认为可以通过检测肿瘤代谢物R-2-HG来确定胶质瘤的IDH基因分型，因为研究发现IDH突变型胶质瘤的体积越大，MRS检测出R-2-HG的灵敏度越高。由此可见，MRS可以作为胶质瘤IDH基因分型常规检查方法，用于术前预测胶质瘤IDH分子亚型,从而为胶质瘤患者诊治提供重要参考信息。

3.磁共振灌注加权成像

磁共振灌注加权成像（Perfusion-Weighted Imaging，PWI）是一种通过MRI技术来显示组织毛细血管水平血液灌注情况的方法。该技术可以反映血流动力学、血管通透性以及评价组织器官微循环的变化。通过PWl，医生可以对病人的器官组织进行全面的血流灌注评估，进而为疾病的诊断和治疗提供重要的信息。PWI可以评估脑胶质瘤内新生血管增生和毛细血管通透性情况，并对其病理学分级和基因分型作出一定的预判。根据成像原理，PWI技术主要分为DCE动态对比增强、DSC动态磁敏感对比增强和ASL动脉自旋标记3种 (dynamic contrast-enhanced，DCE; dynamic susceptibility contrast，DSC; arterial spin labeling，ASL)。

其中，ASL^［14］的技术原理是利用动脉血中的氢质子作为内源性示踪剂的灌注成像技术，该技术安全、无创，无需注射外源性对比剂，该技术不仅可以定量评价脑血流量(cerebral blood flow，CBF)，还可以间接反映脑肿瘤内部的微血管分布情况，在临床上有较为广泛的应用前景。WANG等^[15]对52例接受ASL成像的幕上胶质瘤患者进行研究发现，IDH突变组的相对平均CBF值均低于IDH野生组。BRENDLE等^[16] 在一项研究中对40例接受ASL成像的胶质瘤患者进行了调查。研究发现，在区分IDH野生型和突变型胶质瘤方面，CBF值的最佳诊断界值为9.2，其特异性为88%，敏感性为75%。这些研究结果表明了ASL所获得的CBF值在胶质瘤分类上的应用潜力。

4.磁共振扩散张量成像

磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种基于磁共振成像技术的新兴方法。它通过施加6个以上方向的扩散敏感梯度场，在三维空间内全面获取体素内水分子的各向异性程度和扩散情况。这种技术能够提供更详细的信息，帮助医生更准确地评估组织中水分子的运动状态。^［17］。相对于DWI，DTI可在更多方向上描述水分子的扩散特征，能够间接提供组织微观结构信息，可以无创性对脑白质神经纤维束进行立体、直观的显示和分析^［18］。DTI常用定量参数有FA各向异性分数、MD平均扩散系数、RD径向扩散系数及AD轴向扩散系数等 (fractional anisotropy, FA; mean diffusivity, MD; radial diffusivity, RD; axial diffusivity, AD) 。

近年来，越来越多的研究证实了DTI在预测胶质瘤IDH基因分型方面的价值。FIGINI等^[19]研究发现，IDH野生型患者的最小MD值显著低于IDH突变型，IDH野生型患者的最大FA值显著高于IDH突变型。XIONG等^［20］对84例较低级别脑胶质瘤患者行DTI研究发现，IDH-1野生型患者最大FA值高于IDH-1突变型患者，DTI联合常规MRI对IDH突变型诊断的敏感度和特异度分别达到了92.2%和75.8%。上述两个研究均认为最大FA值可以区分IDH-1状态。

5．影像组学

随着大数据时代和精准医疗的出现，医学工程学等各学科的跨界合作方兴未艾，影像组学也应运而生。影像组学是Larobin等人^［21］在2012年首次提出，它是通过提取影像图像的大量高维度数据特征，并运用适当的算法，可以获得映射到肿瘤分子生物标记物的深层次信息。这种方法使得获取影像生物标记物成为可能^[22-24]。^[22-24]，从而能获取深层次映射肿瘤分子生物标记物。常规流程是：数据准备，感兴趣区勾画，特征提取与降维选择，模型建立（常用方法包括支持向量机SVM、随机森林等），模型训练和评估（常用交叉验证等方法，评估灵敏度、特异度、ROC曲线等），最后结果解释和验证。

唐薇等^［25］通过回顾性分析102例脑胶质瘤患者的术前增强MRI图像，首先将所有患者按照7∶3的比例随机分配为训练组和验证组，使用3D-Slicer软件提取了851个放射学特征，使用最小绝对收缩和选择算子法进行特征降维，最后得到4个最优化的组学特征，建立影像组学模型，通过ROC曲线下面积AUC来评估影像组学模型的诊断效能，并使用验证组对影像组学模型进行验证，结果显示术前增强MRI图像的影像组学特征联合临床特征模型可以有效地预测脑胶质瘤患者的IDH基因分型。

6.深度学习与人工智能

人工智能是计算机科学的一个重要分支，能够处理分析复杂的医学影像数据，其实现主要依赖机器学习。现有经典机器学习可以将影像特征与神经胶质瘤的基因分型进行关联分析，这种方法可以提高分类的准确性和可重复性，但需要依赖人工对其特征的分割提取，手动选择特征就是一个限制因素，因为这取决于对相关影像特征的假设及专家的意见^［26］。深度学习是机器学习的一个分支、有较多算法模型，目前最常用的是卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）模型。CNN模型通过应用前馈人工神经网络来模拟人类视觉系统构造多层的神经网络，通过多个层级特征的组合，将原始图像转化为复杂、层次化和抽象的表现形式，最终在顶层做出分类^［27］。CNN模型可以避免手工分割的烦琐和误差准确高效地自动提取数据特征，在图像分类领域已经超过了人类的准确性^［28-30］。Chang等^［31］的研究结果表明，CNN模型可以对低级别和高级别胶质瘤的单基因突变进行准确分类，该算法可以用来预测了胶质瘤IDH-1基因型（平均值为94% ；交叉验证的值为90％～96％）。

7.常规MRI图像

常规MRI图像包括T1WI、T2WI、T2液体衰减反转恢复序列（T2 fluid attenuated inversion recovery，T2Flair）及对比增强T1WI（contrast enhanced T1 weighted imaging,CE-T1WI）。常规MRI图像通常从影像单变量分析其基本影像学特征对肿瘤进行诊断及基因分型的预测，如肿瘤发生位置、信号强度、肿瘤边界、强化程度、瘤周水肿、瘤内坏死或囊变等。近年来，越来越多的研究^[32-36]认为，“T2Flair错配征”是诊断IDH突变-无1p/19q共缺失型胶质瘤高度特异的影像学征象，总体特异度高达96%～100%，但敏感度仅为31%～50%。此外，有研究^[37]显示IDH突变型胶质瘤更常表现为单侧的生长方式、界清的肿瘤边缘、均匀的信号强度和较低的增强程度，该研究显示IDH突变型胶质瘤最常发生在额叶，其次是颞叶，特别是在侧脑室嘴侧延伸部周围的区域，推测该区域可能是IDH突变型胶质瘤的起源细胞，而IDH野生型胶质瘤无此分布优势。BAHRAMI等^[38]研究发现IDH突变型胶质瘤的T2Flair信号比IDH野生型更高。IDH野生型胶质瘤通常呈现出边缘花环状强化的特征，而IDH突变型胶质瘤更常见云絮片状强化的表现形式。此外，野生型胶质瘤的强化程度通常比突变型胶质瘤更高。^［39］。脑肿瘤增殖浸润程度及微血管密度与其强化程度有关，有研究^［40］表明IDH突变型胶质瘤肿瘤新生血管相对较少，因此强化程度相对较低，并且具有相对更低的恶性生物学行为以及更好的预后；IDH野生型胶质瘤常表现为明显瘤周水肿，而突变型则表现为无或轻度水肿。另外有研究^［41］认为IDH-1突变型胶质瘤坏死最大径大于野生型，但目前较少研究表明IDH-1突变与肿瘤坏死程度具有直接的相关性，该作者认为IDH-1突变型胶质瘤坏死最大直径更可能与新生血管有关，因为IDH-1突变型胶质瘤新生血管减少，瘤体组织氧气及养分缺少，更容易发生坏死；当然需要进一步研究证实。总之，常规MRI序列的影像学特征对胶质瘤IDH基因分型的鉴别有重要参考作用，但这些特征缺乏量化结果的能力。

综上所述，常规MRI序列、多模态功能MR成像技术、影像组学及人工智能深度学习在预测成人弥漫性胶质瘤IDH基因分型方面具有重要意义、可行性强，可通过形态学观察、半定量及定量等量化指标有效助力临床诊断及制定相应治疗方案。尽管MRI在基因预测方面的研究已经开始涉足，但目前仍缺乏充分的研究验证。因此，需要进一步开展广泛的研究以验证其中的结果，并为未来的研究提供新的思路。。

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