*资金项目：重庆市科卫联合项目(编号：2020FYYX029)

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中排名第八位^[1-3]。根据世界卫生组织（WHO）2017年版的甲状腺肿瘤分类标准，甲状腺癌可分为分化型甲状腺癌（DTC）、未分化型甲状腺癌（UDTC）和间变型甲状腺癌（IDTC）三大类^[4-6]。其中，DTC是最常见的类型，占甲状腺癌的90%以上，主要包括乳头状癌（PTC）和滤泡状癌（FTC）。DTC的预后一般较好，5年生存率达90%以上^[7-10]。然而，近年来，随着影像学检查的普及和提高，DTC的发病率呈现快速上升趋势，尤其是微小乳头状癌（PTMC），即最大直径小于或等于10mm的PTC^[11]。PTMC在所有PTC中的比例从1990年代的6%增加到2010年代的40%左右^[12]。PTMC的生物学行为和临床特征与非微小PTC有所不同，其复发率和转移率较低，预后较好^[13]。但也有部分PTMC表现为侵袭性或恶性程度较高，如淋巴结转移、远处转移、肿瘤复发等^[14-16]。因此，如何准确诊断和评估DTC及其体积小的PTMC的恶性程度，选择合适的治疗方案和随访策略，是目前临床上面临的挑战。

甲状腺球蛋白（Tg）是一种由甲状腺滤泡细胞合成和分泌的糖蛋白，是甲状腺激素的前体和储存形式^[17]。血清Tg水平反映了甲状腺滤泡细胞的功能和数量，是DTC患者术后随访中最重要的肿瘤标志物之一。在DTC患者中，血清Tg水平与肿瘤负荷呈正相关，可用于评估手术切除的彻底性、监测复发或转移的情况、指导¹³¹I治疗的适应证和剂量选择等。然而，血清Tg水平受多种因素的影响，如TSH水平、甲功状态、药物干扰、Tg抗体（TgAb）等。TgAb是一种针对Tg的自身抗体，存在于部分甲状腺疾病患者的血清中，如桥本甲状腺炎、Graves病等^[18]。TgAb可干扰血清Tg的测定，导致结果偏低或假阴性。此外，一些研究还发现TgAb本身可能与DTC的发生发展有关，但其具体作用机制尚不明确^[19]。

本文旨在探讨Tg和TgAb在DTC诊治中的应用价值。我们通过回顾性分析2013年12月至2020年12月在黔江中心医院普外科行甲状腺手术的患者，根据术后病理诊断分为良性甲状腺结节组、分化型甲状腺癌（甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌）。比较各组患者的临床特征、术前术后血清Tg、TgAb水平及影像学资料，分析Tg、TgAb与DTC发病风险及预后的相关性。我们认为，本研究的结果有助于提高对DTC的诊断和治疗水平，为甲状腺乳头状癌的管理提供新的指导意见和建议。

1.材料与方法

1.1研究对象

本研究为回顾性队列研究，选取2013年12月至2020年12月在黔江中心医院普外科行甲状腺手术的患者为研究对象，根据术后病理诊断分为良性甲状腺结节组、DTC组。本研究经患者或家属同意，并签署知情同意书。本研究符合伦理学原则，经黔江中心医院伦理委员会批准。

1.2筛选条件

按照以下标准筛选符合入组条件的患者：①首次进行手术治疗的甲状腺结节患者；②术后病理诊断明确为分化型甲状腺癌（甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌）和良性甲状腺结节；③术后随访时间超过12个月，且具备治疗后复查资料，包括影像学检查、血清学检测结果；④排除合并甲状腺自身免疫性疾病、妊娠、哺乳期或其他严重疾病的患者。

1.3收集指标

收集患者的以下资料：①基本信息：包括年龄、性别、家族史等；②术前资料：包括甲状腺结节直径、血清TSH、FT3、FT4、Tg、TgAb水平及甲状腺彩超、CT等影像学资料；③术后资料：包括手术方式、术后¹³¹I治疗情况及剂量、术后血清TSH抑制治疗情况及剂量等；④术后随访资料：包括随访时间、血清TSH、FT3、FT4、Tg、TgAb水平及有无肿瘤复发或转移的影像学资料等。

1.4统计分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验或者U检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验；以及秩和检验。甲状腺癌危险因数分析采用多因素Logistic回归方法。DTC复发或转移风险分析采用Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1基本资料比较

共纳入符合入组条件的患者272例，其中良性甲状腺结节组149例，DTC组123例(甲状腺乳头状癌104例，甲状腺滤泡状癌19例)。各组患者的基本资料比较如表1所示。良性结节组和DTC组患者的性别、家族史等均无显著差异（P>0.05），而良性甲状腺结节组患者的年龄显著高于DTC组（P<0.01）。

表1各组患者的基本资料比较

注：**表示与良性甲状腺结节组比较有显著差异（P<0.01）。

2.2血清学指标比较

各组患者的术前、术后（术后最后一次随访）血清TSH、FT3、FT4、Tg、TgAb比较如表2所示。术前，DTC组患者的血清Tg水平高于良性甲状腺结节组（P<0.01），TgAb阳性率也高于良性结节组（P<0.01）。术后随访期间，DTC组患者的血清Tg水平TgAb阳性率较术前均下降。

表2各组患者的术前术后血清学指标比较

*P<0.05，**P<0.01表示与良性甲状腺结节组同时段比较有显著差异，^#P<0.05，^##P<0.01表示与DTC组术前比较有显著差异。

2.3 DTC发病风险因素分析

为了探讨血清Tg和TgAb水平与DTC发病风险的关系，我们将良性甲状腺结节组作为对照组，DTC组作为实验组，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，术前血清Tg水平是DTC发病的危险因素（OR=1.023，95%CI=1.011~1.035，P<0.001），术前TgAb阳性也是DTC发病的危险因素（OR=3.023，95%CI=1.811~7.035，P<0.001）。其他因素如年龄、性别、家族史、术前血清TSH水平等也不是DTC发病的危险因素（P>0.05）。表3为多因素Logistic回归分析结果。

表3 DTC发病风险因素的多因素Logistic回归分析

注：**P<0.01表示有统计学意义

2.4 DTC复发或转移风险因素分析

为了探讨血清Tg和TgAb水平与DTC复发或转移风险的关系，我们根据末次随访时的影像学资料分为无复发、复发组伴或不伴转移组，进行Cox比例风险模型分析。结果显示，末次随访时的血清TgAb水平是DTC复发或转移的危险因素（HR=1.107，95%CI=1.002~1.212，P=0.006），复发时随访血清Tg水平也是DTC复发和转移的危险因素（HR=1.021，95%CI=1.017-1.131，P=0.03）。其他因素如年龄、性别、家族史、术后131I治疗情况等也不是DTC复发或转移的危险因素（P>0.05）。表4为Cox比例风险模型分析结果。

表4 DTC复发或转移风险因素的Cox比例风险模型分析

注：*P<0.05，**P<0.01表示有统计学意义

3.讨论

本研究通过回顾性分析甲状腺乳头状癌和滤泡状癌诊疗过程中Tg和TgAb的变化趋势，探讨了它们与DTC的患病风险、治疗预后的相关性。我们发现，术前血清Tg水平和TgAb阳性率是DTC发病的危险因素；同时也是DTC复发或转移的独立危险因素。这些结果提示，甲状腺球蛋白及其抗体在DTC诊治中具有重要的应用价值。

甲状腺球蛋白是一种由甲状腺滤泡细胞合成和分泌的糖蛋白，是甲状腺激素的前体和储存形式^[20]。它是甲状腺激素（TH）的前体和储存形式，在甲状腺滤泡内与碘化酪氨酸（MIT）和二碘化酪氨酸（DIT）结合形成碘化甲状腺球蛋白（ITg）。在正常情况下，Tg主要存在于甲状腺滤泡内，只有少量进入血液循环^[22]。当甲状腺滤泡细胞受到损伤或坏死时，如手术、放射性碘治疗、自身免疫性甲状腺炎等情况下，Tg会大量释放到血液中，导致血清Tg水平升高。因此，血清Tg水平反映了甲状腺滤泡细胞的功能和数量，是分化型甲状腺癌（DTC）患者术后随访中最重要的肿瘤标志物之一^[23]。

DTC包括乳头状癌（PTC）、滤泡癌（FTC），其中PTC占80%以上。DTC具有较高的生存率和良好的预后，但也有一定的复发或转移风险。在DTC患者中，血清Tg水平与肿瘤负荷呈正相关，可用于评估手术切除的彻底性、监测复发或转移的情况、指导¹³¹I治疗的适应证和剂量选择等^[24]。一般来说，DTC患者在手术切除甲状腺后，血清Tg水平应该下降到不可检测的水平（<0.2 ng/mL）。如果血清Tg水平仍然升高或上升，说明可能存在残留的甲状腺组织或肿瘤组织。此时，需要结合其他检查方法，如超声、CT、MRI、PET等，以及¹³¹I全身扫描（WBS）等，进一步确定复发或转移的部位和程度，并给予相应的治疗^[25]。如果血清Tg水平下降到不可检测的水平，并且其他检查也未发现异常，说明患者已经达到无病生存（NED）状态，可以减少随访的频率和强度。

然而，血清Tg水平受多种因素的影响，如TSH水平、甲功状态、药物干扰、Tg抗体（TgAb）等。因此，在评价血清Tg水平时，需要综合考虑这些因素的影响，避免出现假阳性或假阴性的结果。例如，TSH是Tg合成和分泌的重要刺激因子，当TSH水平升高时，血清Tg水平也会升高。因此，在测定血清Tg水平之前，需要让患者停用甲状腺激素制剂，并给予外源性TSH（rhTSH）或停用甲状腺激素制剂后自然升高TSH（wTSH），以提高血清Tg水平的敏感性和特异性。另外，一些药物也会影响血清Tg水平的测定，如生长激素、肝素、抗生素等。因此，在测定血清Tg水平之前，需要询问患者是否服用了这些药物，并根据情况调整用药或测定时间^[26]。此外，最常见的影响血清Tg水平的因素是TgAb。TgAb是一种针对Tg的自身抗体，它可以与Tg结合形成免疫复合物，从而干扰血清Tg水平的测定。根据不同的测定方法，TgAb可以导致血清Tg水平的假阳性或假阴性结果。因此，在测定血清Tg水平之前，必须同时测定血清TgAb水平，并根据其结果选择合适的测定方法或修正系数。综上所述，血清Tg水平是DTC患者术后随访中最重要的肿瘤标志物之一，但也受多种因素的影响。在评价血清Tg水平时，需要综合考虑这些因素的影响，避免出现假阳性或假阴性的结果。同时，需要结合其他检查方法，以及临床表现和病理分型等信息，进行全面和个体化的评估和治疗。

TgAb是一种针对Tg的自身抗体，存在于部分甲状腺疾病患者的血清中，如桥本甲状腺炎、Graves病等。TgAb可干扰血清Tg的测定，导致结果偏低或假阴性。此外，一些研究还发现TgAb本身可能与DTC的发生发展有关，但其具体作用机制尚不明确^[27]。有些研究认为，TgAb可能是一种保护性因素，可以抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，降低DTC的发生风险和恶性程度^[28]。也有些研究认为，TgAb可能是一种促进性因素，可以刺激肿瘤细胞的免疫逃逸和耐药性，增加DTC的复发或转移风险和死亡率^[29]。这些研究结果之间存在较大的差异和矛盾，可能与研究对象的选择、样本量的大小、随访时间的长短、统计方法的不同等因素有关^[30]。

本研究通过回顾性分析DTC诊疗过程中Tg和TgAb的变化趋势，探讨了它们与DTC的患病风险、治疗预后的相关性。我们发现，术前血清Tg水平和TgAb阳性是DTC发病的独立危险因素，术后两者均下降。DTC复发或转移时Tg和TgAb都有所上市，是DTC复发或转移的危险因素。这些结果提示，血清Tg和TgAb可作为DTC发病风险的预测指标，同时也是DTC复发或转移风险的监测指标。甲状腺球蛋白及其抗体在DTC诊治中具有重要的应用价值。

我们认为，本研究的结果有以下几点意义：第一，本研究提供了一种简便有效的方法来评估DTC发生风险和预后情况。通过测定术前术后血清Tg和TgAb水平，并结合影像学检查，可以对DTC患者进行分层管理和个体化治疗。对于高危患者（如术前Tg高，术后Tg和TgAb再次升高等），可以采取更积极的治疗措施，如手术范围扩大、¹³¹I治疗剂量增加、TSH抑制治疗强度加强等，以降低复发或转移的风险。对于低危患者（如术前血清Tg低，末次随访时血清TgAb低等），可以采取更保守的治疗措施，如手术范围缩小、¹³¹I治疗剂量减少、TSH抑制治疗强度减弱等，以减少不必要的治疗相关的并发症和副作用。第二，本研究揭示了血清Tg和TgAb水平在DTC发生发展过程中的变化规律。我们发现，术前血清Tg水平与DTC发病风险呈正相关，可能是因为DTC细胞具有较高的Tg合成和分泌能力，导致血清Tg水平升高。而末次随访时血清TgAb水平与DTC复发或转移风险呈正相关，可能是因为DTC细胞具有较强的免疫逃逸能力，导致机体对Tg的免疫应答减弱，而对TgAb的免疫应答增强，从而使血清TgAb水平升高。这些结果为进一步探索DTC的发病机制和免疫治疗提供了新的思路和依据。第三，本研究发现良性结节组的Tg术后水平较术前变化不大，也许与手术方式有关（非全切），因此术后比较良性结节组与DTC组之间Tg的水平没有很大意义。肿瘤复发或转移时，Tg变化趋势不如TgAb明显，也许跟Tg的一些检测干扰因素有关，因此不建议单独检测它作为术前、术后的评估指标，应联合TgAb一起检测，避免假阴性。

本研究还有一些局限性和不足之处，如样本量较小、随访时间较短、缺乏对其他因素（如甲功状态、药物干扰等）的调整等。今后我们将进一步扩大样本量、延长随访时间、完善数据收集和分析方法，以提高本研究的可靠性和有效性。

4.结论

本研究表明，血清Tg水平和TgAb阳性率可作为DTC发病风险的预测指标，术后Tg和TgAb随访可作为DTC复发或转移风险的监测指标。甲状腺球蛋白及其抗体在DTC诊治中具有重要的应用价值。

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