胺碘酮是目前临床常用的抗心律失常药之一。可用于室上性、室性及伴W-P-W综合征的心律失常等多种疾病。胺碘酮具有促心律失常作用小、不影响室内传导、无负性肌力反应、不增加起搏阈值、有良好的抗颤作用等优点，所以临床上主要用于各种器质性心脏病、急性冠状动脉综合征、心肌肥厚、左室功能不全、室内传导阻滞中抗快速的心律失常^[1]。国内外多项指南推荐，胺碘酮应主要用于器质性心脏病，包括心力衰竭(心衰)的患者，对于无明确器质性心脏病的心房颤动(房颤)，胺碘酮也是选项之一。胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，含碘量较大，因此慢性应用可诱发甲减或甲亢，也能引起肺纤维化等心外副作用，有研究表明，胺碘酮在治疗心律失常时导致甲状腺功能减退的发生率为13%，需引起临床上的足够重视^[2]。

1. 病历摘要

患者女，67岁，1年前因“心律失常-阵发性心房颤动”入院。甲状腺功能检查：未见明显异常。给予利伐沙班抗凝、胺碘酮纠正心率失常、酒石酸美托洛尔降低心室率，经药物治疗后好转出院。出院后规律口服盐酸胺碘酮片0.1g 1/日（缓慢减量，最后以0.1g 1/日长期维持），利伐沙班片20mg 1/日,酒石酸美托洛尔12.5mg 3/日。1周前患者出现咳嗽，咳痰，胸闷，喘憋，于当地医院查胸部CT：双肺支气管炎。给予抗生素治疗后，未有好转，为行进一步治疗，来我院就诊。

既往病史：高血压病史20年，最高血压达190/110mmHg，规律口服坎地沙坦酯片8mg 1/日，血压控制情况不详；2型糖尿病16年，目前使用二甲双胍0.25g 2/日降糖治疗，空腹血糖控制在8.0mmol/L左右，未规律监测餐后血糖；阵发性房颤1年，口服利伐沙班片20mg 1/日,盐酸胺碘酮片0.1g 1/日，酒石酸美托洛尔片12.5mg 3/日治疗，未诉相关不适症状。

入院查体：T36℃，P63次/分，R18次/分，BP155/73mmHg。痴呆面容，无颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音减低，双下肺可闻及少量湿罗音，未闻及干啰音，未闻及胸膜摩擦音。心音可，心率69次/分，律不齐，心脏各瓣膜未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢伴有指凹性水肿。

辅助检查：

心电图：心房颤动。

血常规及肝肾功能未见明显异常。

氨基末端B型利钠肽前体:7210.000pg/mL ;

降钙素原(PCT):0.068ng/mL;

入院诊断为：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病;陈旧性前间壁心肌梗死;缺血性心肌病;心力衰竭;心功能III级(NYHA分级);心律失常;阵发性心房颤动;2.肺部感染;3.高血压3级(很高危);4.2型糖尿病;5.陈旧性脑梗死;血管性痴呆。

治疗过程：入院后给予利伐沙班抗凝，胺碘酮纠正心律失常，给予美托洛尔缓释片改善心肌氧耗，二甲双胍降糖，呋塞米利尿，多索茶碱平喘，氨溴索化痰，哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染等药物治疗。当天查甲状腺功能（甲功）六项示:总三碘甲状腺原氨酸（TT3）1.540nmol/L；总甲状腺素（TT4）162.5000nmol/L；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）3.470pmol/L；游离甲状腺素（FT4）：20.630pmol/L；促甲状腺素（TSH）：6.060uIU/ml,高于正常值；甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）：5.690IU/ml。经内分泌科会诊，诊断为亚临床甲状腺功能减退，医师与药师经过讨论，考虑可能为胺碘酮相关不良反应，给予停用胺碘酮治疗。

2. 药学监护与分析：

入院后根据相关检查结果明确患者亚临床甲状腺功能减退诊断，临床药师详细了解患者既往病史及用药史并与主治医生进行讨论, 考虑患者出现上述情况的可能存在以下原因，并逐一进行分析：

(1) 桥本甲状腺炎; 目前诊断标准尚未统一，应用最多的还是1975年Fisher提出的5项诊断指标：① 甲状腺弥漫性肿大、质坚韧，表面不平或有结节；② TGAb、TPOAb阳性；③ 血TSH升高（正常者＜10ng/dl）；④ 甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏；⑤ 过氯酸钾排泌试验阳性。患者查体未发现弥漫性肿大，TPOAb阴性，考虑桥本甲状腺炎可能性较小，可暂时排除。

(2) 甲状腺受损或或使用抗甲状腺药物所致; 仔细询问该患者的病史及用药史, 患者否认甲状腺手术治疗史、¹³¹I治疗史以及抗甲状腺药物应用史, 故可排除此项可能。

(3) 长期应用胺碘酮所致。甲状腺功能减退是胺碘酮常见的不良反应。

结合患者临床症状、既往用药史及甲状腺相关检查，考虑为胺碘酮引起的不良反应可能性大。给予停用胺碘酮。

3.病例讨论

3.1胺碘酮致亚临床甲状腺功能减退机制

亚临床甲状腺功能减退症是指患者仅有血清促甲状腺素（TSH）水平升高，但游离甲状腺素（FT4）、总甲状腺素（TT4）水平正常，不伴或伴有不典型的临床甲状腺功能减退症状的一种内分泌代谢性疾病。化验显示患者仅仅TSH升高，其他均在正常范围，因此，诊断为亚临床甲状腺功能减退。

2018年欧洲甲状腺协会发表的《胺碘酮相关性甲状腺功能障碍的管理》^[3]中，通过对甲状腺功能正常的患者使用胺碘酮的甲状腺功能检查发现，甲状腺功能随用药时间变化而改变。

通过上图，可以总结出短期内胺碘酮引起TSH增加的机制

①Wolff-Chaikoff效应（主要影响因素）：指的是血碘开始增加时（1mmol/L）即可诱导碘的活化和甲状腺激素合成，但当血碘升高到一定水平（10mmol/L）后反而抑制碘的活化过程，使甲状腺激素合成减少，这种过量碘抑制甲状腺激素合成的效应称为碘阻滞效应。胺碘酮是一种苯并呋喃衍生物，每个分子含两个碘原子（含碘量37.5%），胺碘酮的巨大碘含量可竞争性抑制TPO（甲状腺过氧化物酶）的活性，通过减少酪氨酸的碘化，抑制甲状腺激素T3、T4的合成。下丘脑-腺垂体-甲状腺调节环路可维持甲状腺激素分泌的相对恒定。当甲状腺激素浓度降低时，对腺垂体负反馈作用减弱，导致TSH分泌增加^[4]。②抑制垂体D2活性（次要影响因素）：催化T4、T3脱碘的三种类型碘化甲腺原氨酸脱碘酶包括D1 、D2、D3，它们在甲状腺激素代谢过程中起重要调节作用。胺碘酮对甲状腺功能有重要作用，国外通过用胺碘酮处理D2基因敲除小鼠（D2KO），只有野生型（WT）对照组的血浆TSH水平出现了预期约2倍的升高，说明D2在这一机制中发挥了关键的作用^[5]。考虑TSH增加可能因为胺碘酮对D2通路的破坏，干扰T4向T3转化，减弱腺垂体的负反馈机制，导致TSH分泌增加^[6]。

③抑制T3与其垂体受体相结合（次要影响因素）：目前通过研究发现胺碘酮的主要代谢产物乙基乙胺碘呋酮（DEA）不仅可抑制抑细胞内T4转运，还可与垂体细胞内T3受体结合，竞争性抑制T3与其垂体受体相结合，减弱腺垂体的负反馈机制，导致TSH分泌增加^[7]。

短期内TSH增高主要由于Wolff-Chaikoff效应，因为②、③这些垂体效应也发生在长期胺碘酮治疗期间的慢性阶段。正常情况下，碘阻滞效应是暂时的，多数人机体很快适应，称为碘阻滞的逃逸现象，导致T4 和TSH血清浓度正常化。但是，如果自动调节不足，甲状腺功能减退就会发生，因为无法逃离Wolff-Chaikoff^[8]。

3.2发生亚临床甲状腺功能减退治疗

用胺碘酮后，最常见且出现最早的甲状腺功能变化是TSH增高。实际工作中，若发现用药3个月以后此项指标仍持续增高，应请患者到内分泌科进行全面的甲状腺功能检查，并由内分泌科医师给予相应处理意见。

《胺碘酮规范应用专家建议（2019）》^[9]指出：胺碘酮诱导的甲状腺功能减退症（AIH）不需要停用胺碘酮（I类推荐）。当诊断为亚临床甲状腺功能减低时，医生应评价继续使用胺碘酮的效益与风险，若必须使用胺碘酮，可在内分泌科医师指导下选择是否应用甲状腺素片^[2]（部分亚临床病例可避免使用甲状腺激素治疗），同时需密切监测甲状腺功能。对于可以选择停用胺碘酮的患者，应选择停药后1-2个月重新进行评估，并随访。具体流程如下图：

胺碘酮诱导的甲状腺功能减退症处理流程^[3]

4.参考文献

［1］胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008)［J］.中华心血管病杂志,2008(9):774.

［2］娄雪梅.胺碘酮治疗慢性心力衰竭合并室性心律失常的临床应用[J].中国医药指南, 2013, 24 (2)：215.

［3］2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction［J］.Eur Thyroid J. 2018 Mar;7(2):55-66.

［4］黄琨.胺碘酮与甲状腺功能异常[J]岭南急诊医学杂志,2014，19（02）.

［5］Matthew L. Rosene,Gábor Wittmann,Rafael Arrojo e Drigo.Inhibition of the Type 2 Iodothyronine Deiodinase Underlies the Elevated Plasma TSH Associated with Amiodarone Treatment[J].Endocrinology,2010 Dec; 151(12): 5961–5970.Doi:10.1210/en.2010-0553.

［6］孙莹，姜雅秋.二型脱碘酶泛素化修饰及其基因多态性与甲状腺疾病.[J]国际内分泌代谢杂志，2019年03期.

［7］Padmanabhan H.Amiodarone and thyroid[J].South Med J,2010,103(9):922-30

［8］Pooja Arora,M Raihan,Asha Kubba,Ram K Gautam.Lymphocutaneous Sporotrichosis Treated with Potassium Iodide with Development of Subclinical Hypothyroidism: Wolff-Chaikoff Effect?[J].Indian Dermatol Online J

,Nov-Dec 2017;8(6):475-477.doi: 10.4103/idoj.IDOJ_3_17.

［9］胺碘酮规范应用专家建议（2019）［J].中华内科杂志，2019（4）：263.

杨苗  1989-09-06 女 汉族  河北省辛集市，本科，河北以岭医院  主管药师 心血管方向