中图分类号：R725.6、R725.7、R174+.6

[Abstract] Objective To investigate the effects of formula manufactured from cows’ milk free of detectable A1 beta casein (“A1 protein-free milk”; “A1PF”) and supplemented with lactoferrin (LF) on acute respiratory infection (ARI) and diarrhea in 2- to 3-year-old toddlers. Methods This study was a randomized, open-label, multicenter observational study. A total of 200 children aged 2 to 3 years old who met the inclusion criteria were recruited and randomly divided into the study group and the control group. The study group was given A1PF formula with LF supplementation (total LF level consumed at 135mg/100g) (A1PF-LF), while the control group (CON) was given commercially available toddler formula containing higher LF (330mg/100g) and both A1 and A2-type β-casein. The intervention duration was 90 days. Results 180 participants completed the study. Compared with the CON group (6.04 ± 1.78 days), the duration of ARI in the A1PF-LF group (4.90 ± 1.45 days) was significantly shorter (P = 0.026). The number of days of sick leave for children due to ARI (P=0.004) and due to diarrhea (P=0.021), and the number of days off for parents or guardians due to children's ARI (P=0.001) or diarrhea (P=0.034) were also significantly reduced in the study group. Between-group prevalence of ARI（OR=0.78，0.39-1.53）and diarrhea（OR=0.61，0.24-1.58，P=0.308）did not show significant difference. Conclusion Results reflect that, compares to formula containing A1 protein and a relatively higher LF level, 2-3 years old children consuming toddler formula made with A1PF milk and supplemented with Lactoferrin improved the ARI- and diarrhea-related outcomes as reflected by decreased duration of ARI and ARI and/or diarrhea, as wells as reduced ARI- and diarrhea- related sick days.

[Key words] Acute respiratory infections; Diarrhea; Lactoferrin; A2 β-casein; Toddlers

一、研究背景

急性呼吸道感染（Acute respiratory infections，ARI）是儿童常见疾病，包括肺炎、支气管炎等¹，近年来已进展为世界范围内的公共卫生问题²。研究显示，全球及中国5岁以下幼儿部分疾病及死亡可归因于ARI³。上海市一项横断面研究显示，2～4岁幼儿ARI和流感样症状患病率约为36.1%⁴。研究显示，腹泻（Diarrhea）与ARI经常同时在幼儿身上发生，且可能是3岁以下幼儿ARI的直接风险因素^5，6。腹泻持续天数越长，幼儿ARI风险越高⁵，二者均可严重损害幼儿的营养状况，所以两者需要同时引起关注^5，6。因此，减轻ARI及腹泻的疾病负担对改善幼儿近远期健康极为重要。

乳铁蛋白（Lactoferrin，LF）是一种天然存在于母乳中的免疫蛋白，其通过结合铁抑制机体内细菌生长，控制细胞炎症因子释放，并在感染初期发挥抗病毒作用，影响儿童呼吸系统的发育与健康⁷；同时，LF能够促进肠道有益菌定植，与多种酶协同创造肠内抑菌环境，维护胃肠道稳态⁸。多项临床试验均证实，LF能够显著改善成人及1岁以下婴儿呼吸系统症状^9,10。

另一方面，市售的大部分婴幼儿配方粉为乳基配方，而乳基配方则又以牛乳为主。目前已有越来越多研究显示，乳制品在消化吸收过程中的不同产物可能会对人体炎症反应及免疫功能产生不同影响¹¹，其中也有A1型和A2型β-酪蛋白间差异所产生的作用。A1型β-酪蛋白在消化过程中释放的的β-酪啡肽-7（beta-casomorphin-7，BCM-7）会产生胃肠道不适、促炎反应、抑制抗氧化物生成等负面作用¹²。而A2型β-酪蛋白，由于其在结构上与A1型β-酪蛋白的差异，则不会产生或产生与生理无关且量极少的BCM-7¹³。一项在轻至中度牛奶不耐受的中国学龄前儿童中开展的随机、双盲、交叉研究显示，饮用同时含A1型及A2型β-酪蛋白的普通牛奶可显著增加多种肠道炎症血清标志物，如白细胞介素-4，抗体IgG，抗体IgG1和IgE的水平，BCM-7水平也有显著提高。而饮用仅含A2型β-酪蛋白的牛奶的儿童中，这些生物标志物与基线相比均无显著性变化¹³。无论是饮用含A1型及A2型β-酪蛋白的普通牛奶，还是仅含A2型β-酪蛋白的牛奶，都能提升抗氧化剂-血清谷胱甘肽水平，但仅含A2型β-酪蛋白的牛奶组的提升更为显著¹³。独立研究表明，谷胱甘肽（GSH）还具有潜在的免疫益处，包括减少感染¹⁴。

尽管已有证据显示乳铁蛋白与不含A1型β-酪蛋白的牛奶各自在幼儿及儿童中免疫方面的功效性^8，13，但尚未有研究探索当同时给予幼儿含有这两种特点的喂养时，其健康效应如何。与含有乳铁蛋白但同时含有A1型和A2型β-酪蛋白的传统牛奶喂养相比，喂养中添加了乳铁蛋白且不含A1型β-酪蛋白的牛奶产品是否会呈现出额外的益处的相关证据也有所缺乏。基于此，本项研究旨在探讨由不含A1型β-酪蛋白牛奶制成的配方并额外补充乳铁蛋白对于幼儿ARI和腹泻发病情况的影响。

二、研究方法

1. 研究对象

于2022年12月19日～2023年5月17日在浙江省的两所社区卫生服务中心及两所幼儿园招募志愿受试幼儿，研究已被伦理委员会批准实施（编号：伦审[2022]第 021号）。入组及排除标准如下：

1.1 入组标准 （1）年龄范围：2～3岁；（2）足月出生；（3）出生体重不低于2500克；（4）入组前定期饮用牛奶或乳制品；（5）受试幼儿父母或法定监护人签署知情同意书，并承诺研究期间不参与其他干预性临床研究。

1.2 排除标准 （1）存在代谢性疾病或其他慢性病的潜在患病风险；（2）先天畸形；（3）经口喂养障碍；（4）其他影响结局评估的情况；（5）招募前15天持续摄入益生元或益生菌；（6）存在生长发育问题或其他潜在风险；（7）患有妊娠期糖尿病的母亲所生的大胎龄婴儿（定义为出生时体重高于同胎龄新生儿平均体重第90个百分点）；（8）开始喂养前7天接受抗生素治疗。

2. 研究设计

2.1 研究方法 本研究为一项开放标签的多中心观察性研究，使用随机数法将符合入组标准的幼儿分为两组，接受两种配方奶中的一种：（1）研究组（A1PF-LF）：受试幼儿使用不含可检测到A1型β-酪蛋白的牛奶制成的幼儿配方 (a2®至初®幼儿配方奶粉，3段)（8.5克/勺，每次3勺，每天2～4次）喂养；配方奶粉含有乳铁蛋白（30mg/100g），每次冲调配方粉时同时给幼儿添加相应乳铁蛋白补充剂，额外的乳铁蛋白补充来源于市售幼儿乳铁蛋白滴剂，添加量换算为每勺奶粉对应补充一滴，使得总乳铁蛋白摄入量保持在135mg/100g水平；（2）对照组(CON)：受试幼儿饮用市售3段配方奶粉（10克/勺，每次4勺，每天2～3次），配方由同时含有A1及A2型β-酪蛋白的牛奶制成，配方粉乳铁蛋白含量为 （330mg/100g）。根据产品标签冲调指南及研究指导，参加实验的幼儿每日饮用配方奶量约为350-680毫升。干预时间持续90天。

2.2 随访 研究在受试幼儿父母或法定监护人签署知情同意书、参与者被随机分配并收到相应配方奶粉后开始。受试幼儿的父母或法定监护人于基线、第30天、第60天及第90天时到研究中心进行线下随访，现场填写研究期间受试幼儿相应记录及报告幼儿发生的ARI和腹泻情况及不良事件等。

2.3 基本人口学特征 研究开始前，询问父母或监护人受试幼儿年龄、性别、出生史、过去一年的病史和家庭社会经济状况等，记录所有相关信息。

2.4 ARI患病情况 本研究主要结局为研究干预期间（基线至第90天）幼儿的ARI/腹泻发病率。随访结束后记录并计算受试幼儿ARI患病情况：（1）ARI总发病率：上呼吸道感染包括普通感冒、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、传染性鼻窦炎和鼻炎等；下呼吸道感染包括肺炎、细支气管炎和支气管炎等；（2）ARI次数（1次定义为任何相关症状开始直至所有相关症状消失）。

2.5 其它ARI相关临床结局 本研究次要结局包括ARI病程持续时间、ARI幼儿使用抗生素次数及天数、治疗费用、ARI幼儿病假天数、父母或监护人因受试幼儿生病请假天数等。

2.6 腹泻发生情况 本研究主要结局为研究干预期间（基线至第90天）幼儿的ARI/腹泻发病率。随访结束后记录并计算受试幼儿腹泻发生情况：（1）腹泻发病率：腹泻定义为24小时内出现至少3次以上液体/半液体状粪便，伴有或不伴有发烧和/或呕吐和/或脱水以及一般状态受损；（2）腹泻发生次数（1次定义为任何相关症状开始直至所有相关症状消失）。

2.7 其它腹泻相关临床结局 本研究次要结局包括腹泻病程持续时间、腹泻幼儿使用抗生素次数及天数、治疗费用、腹泻幼儿病假天数、父母或监护人因受试幼儿生病请假天数等。

2.8 不良事件 就本研究而言，医学确认的不良事件（AE，Adverse Event）是指受试者接受试验干预（幼儿配方奶粉）后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征或疾病（参与者已接受医疗保健提供者（Health Care Provider，HCP）检查并且 HCP 已在病历中确认了病情，无论是否开具了处方）或者HCP认为与临床相关的实验室检查异常。这些事件暂时地与干预有关联，但不一定与试验干预有因果关系。严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE） 指在任何研究阶发生的符合下列一条或一条以上特征的事件，包括：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长住院时间、伤残、影响工作能力、导致先天畸形等事件。研究记录开始后受试幼儿发生的所有不良事件及严重不良事件。

2.9 质量控制 思博灵（上海）咨询有限公司根据中国相关规定负责准备所有相关文件以便申办方将所有产品送到试验地点；每一个实施步骤和事件都以报告的形式记录，详细报告不良事件或与产品相关反应记录。

2.10 统计分析 本研究的主要结果是在研究期间腹泻疾病和/或ARI的发生率。为达到80% 的功效，每组所需最少样本量为80人。研究采用SAS软件对研究数据进行统计分析，主要结局采用Logistic回归分析，报告比值比（OR<1即表示研究组幼儿患病风险较低）、95%置信区间（95%CI）及组间差异（P值）；次要结局中正态分布资料组间差异使用方差分析，非正态连续变量使用Kruskal Wallis检验；分类变量使用Fisher精确检验。检验水准 ���= 0. 05。

三、研究结果

3.1 基本情况 研究共招募200名志愿者，其中20人提前退出试验，最后纳入180名受试幼儿 （研究组n=91对照组n=89）。其中，男性94人，占47%，女性106人，占53%，均为汉族幼儿。研究组及对照组受试对象年龄、病史等各基线人口学特征具有可比性，见表1。

表1 基线人口学特征

研究组及对照组受试对象年龄、民族、性别、出生史、过去一年的病史和家庭社会经济状况等各基线人口学特征。如无特别说明，则所提供的数据为平均值±标准差或频率（%）。分析组间差异时，连续变量使用单因素方差分析，类别结局使用费希尔精确检验（Fisher’s exact test Fisher）进行评估。# 提供的数据为中位数（第一个四分位数、第三个四分位数），使用 Kruskal Wallis 检验评估组间差异；

a 所列数据为中位数（第1个四分位数、第3个四分位数）。使用克鲁斯卡尔瓦利斯检验评估组差异。

3.2 ARI/腹泻发病率 研究干预期间（基线至第90天）ARI、腹泻、ARI和/或腹泻发病率的统计结果显示，两组幼儿ARI发病率（OR=0.78，0.39-1.53， P=0.464）、腹泻发病率（OR=0.61，0.24-1.58，P=0.308）、ARI和/或腹泻发病率（OR=0.75，0.41-1.40，P=0.373）无组间差异，见表2。

表2  服用不同配方奶粉的幼儿在干预期间（基线至第90天）ARI/腹泻发病率

发病率数据为频率（%），使用逻辑回归模型（logistic regression model）评估组间差异。

3.3 ARI患病情况 研究干预期间（基线至第90天），ARI患病情况的统计结果显示，与对照组（6.04 ±1.78天）相比，研究组ARI病程持续时间显著降低（4.90 ±1.45天，P=0.026），幼儿病假天数（P=0.004）及父母/监护人请假天数（P=0.001）存在统计学差异。两组幼儿ARI次数、抗生素使用次数、抗生素使用天数及治疗费用则并无组间差异，见表3。

表3  服用不同配方奶粉的幼儿在干预期间（基线至第90天）ARI患病情况及其他特征

^# 提供的数据为中位数（第一个四分位数、第三个四分位数），使用 Kruskal Wallis 检验评估组间差异；* P<0.05

3.4腹泻发生情况 研究干预期间（基线至第90天）研究组及对照组腹泻次数及腹泻持续时间（P=0.083）并无组间显著差异。幼儿病假天数（P=0.021）及父母或监护人请假天数（P=0.034）则存在组间统计学差异，见表4。

表4  服用不同配方奶粉的幼儿在干预期间（基线至第90天）腹泻发生情况及其他特征

^# 提供的数据为中位数（第一个四分位数、第三个四分位数），使用 Kruskal Wallis 检验评估组间差异; * P<0.05

3.5 ARI和/或腹泻患病情况 研究干预期间（基线至第90天）ARI和/或腹泻患病情况的统计结果显示，与对照组（5.44 ±2.37天）相比，研究组ARI病程持续时间显著降低（4.19 ±2.04天，P=0.035），幼儿病假天数（P=0.003）及父母/监护人请假天数（P=0.001）存在统计学差异。两组幼儿ARI和/或腹泻次数、抗生素使用次数、抗生素使用天数及治疗费用则并无组间差异，见表5。

表5 服用不同配方奶粉的幼儿在干预期间（基线至第90天）ARI和/或腹泻发生情况及其他特征

^# 提供的数据为中位数（第一个四分位数、第三个四分位数），使用 Kruskal Wallis 检验评估组间差异；* P<0.05

3.5 不良事件 两组幼儿不良事件发生率相近（参考附件1.），且所有不良事件均与服用配方奶粉无关。研究过程中未发生严重不良事件。

四、讨论

急性呼吸道感染及腹泻是影响幼儿正常生长发育的原因之一^5，6，9，应积极采取早期干预措施以降低发病风险。本研究比较了由不含A1型β-酪蛋白牛奶制成的幼儿配方奶粉并额外补充乳铁蛋白（总乳铁蛋白量摄入量为135mg/100g）与具有可比性的市售幼儿配方奶粉（含A1及A2型β-酪蛋白，乳铁蛋白330mg/100g）对2～3岁足月出生幼儿ARI和腹泻的影响。结果表明与对照配方相比，喂养A1PF-LF显著了缩短幼儿ARI及ARI和/或腹泻的病程持续时间，并显著减少幼儿病假天数和父母/监护人请假天数。同时，喂养不含A1型β-酪蛋白牛奶制成的幼儿配方并额外补充乳铁蛋白在2-3岁幼儿中的耐受性良好。

乳铁蛋白是一种多功能糖蛋白，能够通过阻止病毒对靶细胞的吸附来干扰病毒和靶细胞结合，具有广谱抗菌、抗病毒作用¹⁵。陈青青等人的临床试验证实，乳铁蛋白能够改善34～38周早产儿反复呼吸道感染，同时降低抗生素使用率及感染后住院率¹⁶ 。除对ARI的改善效果外，体外研究已经证实，乳铁蛋白能够通过抑制流感病毒驱动的细胞凋亡、血凝及随后的感染降低甲流风险¹⁷。同时，LF还能够促进肠道内如双歧杆菌和乳酸菌群的生长，减少病原菌的定植，从而预防坏死性小肠结肠炎或加速患儿痊愈^18，19。由此可见，乳铁蛋白能够减少炎症发生，调节呼吸系统及胃肠道稳态^7，19。

奶类及使用乳基的配方粉是儿童生长发育早阶段的重要的营养来源之一。无论是人乳还是牛乳，β-酪蛋白都是其重要的成分之一²⁰。目前已有多项研究指出A1型蛋白质会在消化过程中产生BCM-7，并对人体带来促进炎症，抑制抗氧化剂生成，胃肠不适，影响认知功能、免疫系统等多方面的不良影响^12，21。如果能在喂养中避免摄入A1型β-酪蛋白，则可避免在儿童生长发育阶段由A1型β-酪蛋白带来的对人体负面影响，从而使得乳制品摄入的健康效应（如：帮助人体合成抗氧化剂等）最大化。目前已有大量研究证明乳铁蛋白这一天然存在于母乳中的免疫蛋白对于提升婴幼儿免疫力方面的功效²²。提到人类母乳中的蛋白质，另一值得指出的点在于人乳中的β-酪蛋白更接近牛乳中A2型β-酪蛋白的结构，而非牛乳中的A1型β-酪蛋白¹²。本次研究结果显示，在使用不含A1型β-酪蛋白牛奶的前提下，即使配合的乳铁蛋白剂量（135mg/100g）低于对照组（配方含A1及A2型β-酪蛋白，乳铁蛋白含量330mg/100g），可观察到幼儿ARI和/或腹泻病程持续时间显著降低。

在过往的关于不含A1型β-酪蛋白相较于含有A1型β-酪蛋白牛奶/牛奶制品的儿童研究中，干预中是否含有A1型β-酪蛋白为主要关注的变量 ¹³。而本次研究为首次观察不含A1型β-酪蛋白牛奶制成的产品与另一经过大量试验验证的成分：乳铁蛋白，同时服用时如何影响健康相关结局，且观察结果包含了如：疾病病程，等更加直观的临床健康结局。这是先前的关于A1型及A2型β-酪蛋白牛奶所做研究尚未进行过观测的指标。本研究的结果提示了不含A1型β-酪蛋白的牛奶制成的配方粉和乳铁蛋白之间可能存在一定健康效应的关联，但两者之间的潜在协同效应需要有更多的临床研究中通过1）对特定生物标志物的鉴定2）研究中对比仅摄入A1PF组与同时摄入A1PF与乳铁蛋白组的差异，继续加以证明。与此同时，研究发现因ARI及腹泻导致的病假天数显著减少及家长因幼儿生病请假的天数显著减少。在当前社会背景下，从有效减少家长需请假照看患病儿童的时间这一点来推导，使用有科学循证的喂养如能改善健康结局，在社会经济学效应上也值得未来更深入的研究。

本研究仍存在一定的局限性。首先，试验时间跨度大，而呼吸及消化系统疾病可能与季节相关，可能存在气候引起的偏倚。其次，研究组有部分乳铁蛋白是以额外补充剂的形式添加，因此将结果外推到配方粉中直接添加同等水平的乳铁蛋白时，有可能会存在未知程度的差异。最后，由于本研究仅为观察性研究，未来需收集从幼儿唾液及粪便中的免疫学生物标志物以进一步证实研究结果，为潜在协同效应提供更多佐证。

综上所述，本研究结果发现喂养由不含A1型蛋白质牛奶制成的幼儿配方奶粉并额外补充乳铁蛋白能显著缩短幼儿的ARI及ARI和/或腹泻病程，并减少因ARI及腹泻导致的病假天数、减轻家庭负担。

缩写：

ARI：急性呼吸道感染 acute respiratory infection

A1PF: 不含A1型蛋白质牛奶 A1 protein-free milk

A1PF-LF：由不含A1型β-酪蛋白牛奶制成的幼儿配方奶粉并额外补充乳铁蛋白

LF：乳铁蛋白 lactoferrin

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附件Appendix 1. 不良事件结果

附件1. 不良事件

数据为频率（%）. 组间差异使用费希尔精确检验（Fisher’s exact test Fisher）进行评估