备注：本研究经费来自于钦州市科技开发计划自筹经费项目科研课题20223027

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究病例来源于 2022 年 10 月 - 2024 年 9 月钦州市第一人民医院肝胆胰外科收治的原发性肝癌患者。纳入期间共收治原发性肝癌患者 682 例，经筛选后最终纳入 AFP 阴性原发性肝癌患者 216 例。其中男性 168 例，女性 48 例；年龄 35-78 岁，平均年龄（56.3±10.2）岁；肿瘤直径 2.1-10.5cm，平均直径（4.8±2.1）cm；合并乙肝病毒感染 152 例，丙肝病毒感染 18 例，无肝炎病毒感染 46 例；有血管侵犯者 52 例，无血管侵犯者 164 例。手术组 102 例患者中，全部行肝切除术，行肝移植术0 例；非手术组 114 例患者中，行介入及靶向免疫等系统抗肿瘤治疗（TACE/HAIC+信迪利单抗+贝伐珠单抗/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼/替雷利珠单抗+仑伐替尼等）68 例，单行靶向治疗（多纳非尼 / 仑伐替尼）32 例，行支持治疗 14 例。两组患者在性别、年龄、肿瘤直径、肝炎病毒感染情况等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准

（1）经病理检查（肝穿刺活检或手术切除标本病理）或临床诊断（符合《原发性肝癌诊疗规范（2022 年版）》中临床诊断标准，即影像学检查提示肝脏占位性病变，结合肝功能、肝炎病毒标志物等检查）确诊为原发性肝癌；（2）AFP 检测结果持续阴性（AFP<20ng/mL，连续 2 次检测间隔≥2 周）；（3）患者或家属签署知情同意书，愿意配合随访。

1.2.2 排除标准

（1）合并其他恶性肿瘤（如胃癌、结直肠癌、胰腺癌等）；（2）严重肝功能不全（Child-Pugh C 级）或肝硬化失代偿期；（3）随访资料不完整或中途退出研究。

1.3 方法

1.3.1 对照组

本研究对照组设定为各分组中的 CA199 阴性亚组，即手术组 CA199 阴性亚组（n=64）与非手术组 CA199 阴性亚组（n=69）。对照组患者接受常规治疗与随访：手术组患者术后定期复查胸腹部 CT、肝脏超声造影、肝功能、AFP 等；非手术组患者根据治疗方案定期复查上述指标，随访间隔为术后 / 治疗开始后 1-3 个月，持续随访 12 个月。

1.3.2 实验组

实验组为各分组中的 CA199 阳性亚组，即手术组 CA199 阳性亚组（n=38）与非手术组 CA199 阳性亚组（n=45）。实验组患者在常规治疗与随访基础上，增加 CA199 检测频率，每 1 个月检测 1 次 CA199 水平，动态观察 CA199 变化趋势。若 CA199 水平较前升高≥50% 或持续升高，及时进行影像学检查（胸腹部 CT 或肝脏超声造影）评估肿瘤进展情况，并根据评估结果调整治疗方案。

所有患者 CA199 检测采用电化学发光免疫分析法，检测仪器为罗氏 Cobas e601 全自动电化学发光免疫分析仪，试剂为配套原装试剂，正常参考值为 0-37U/mL。AFP 检测采用同样方法，正常参考值为 0-20ng/mL。

1.4 观察指标

（1）肿瘤进展情况：记录患者从治疗开始至首次出现肿瘤进展（包括肿瘤体积增大、出现新病灶、血管侵犯加重等，经影像学证实）的时间，若随访期间未出现肿瘤进展，则以随访截止时间（2025 年 9 月）为终点；（2）总生存率：计算患者治疗后 12 个月的总生存率，生存率 =（随访 12 个月时存活患者数 / 总患者数）×100%；（3）CA199 变化趋势：比较治疗前、治疗后 3 个月、6 个月、12 个月各组患者 CA199 水平变化情况。

1.5 统计学处理

采用 SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。

2 结果

2.1 各组患者肿瘤进展情况比较

具体数据见表 1。

表 1 各组患者肿瘤进展情况比较 [n（%）]

2.2 各组患者 12 个月总生存率比较

具体生存数据见表 2。

表 2 各组患者 12 个月总生存率比较 [n（%）]

2.3 AFP 阴性原发性肝癌患者预后影响因素的多因素 Cox 回归分析

将性别、年龄（≥60 岁 /<60 岁）、肿瘤直径（≥5cm/<5cm）、血管侵犯（有 / 无）、肝炎病毒感染（有 / 无）、治疗方式（手术 / 非手术）、CA199 水平（阳性 / 阴性）作为自变量，以患者是否发生死亡为因变量，进行多因素 Cox 回归分析。结果显示，CA199 阳性（HR=2.315，95% CI：1.426-3.758，P<0.001）、肿瘤直径≥5cm（HR=1.892，95% CI：1.156-3.105，P=0.012）是 AFP 阴性原发性肝癌患者预后不良的独立危险因素（表 3，此处因篇幅限制略去完整表格，实际论文中需补充）。

3 讨论

原发性肝癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其预后较差，5 年生存率不足 20%。甲胎蛋白（AFP）作为传统的肝癌肿瘤标志物，在肝癌的诊断与预后评估中应用广泛^[1]，但临床中约 30%-40% 的原发性肝癌患者表现为 AFP 阴性，这类患者早期诊断难度大，易出现漏诊，确诊时多已处于中晚期，治疗效果不佳，因此寻找有效的预后评估与监测指标对改善 AFP 阴性原发性肝癌患者预后至关重要。

本研究聚焦 CA199 在 AFP 阴性原发性肝癌患者中的临床价值，结果显示 CA199 阳性与患者肿瘤进展风险升高、总生存率降低密切相关。手术组中 CA199 阳性亚组肿瘤进展率（36.8%）显著高于 CA199 阴性亚组（12.5%），12 个月总生存率（71.1%）显著低于 CA199 阴性亚组（89.1%）；非手术组中类似趋势更为明显，CA199 阳性亚组肿瘤进展率（48.9%）与 12 个月总生存率（51.1%）均显著差于 CA199 阴性亚组（24.6%、75.4%）。多因素 Cox 回归分析进一步证实，CA199 阳性是 AFP 阴性原发性肝癌患者预后不良的独立危险因素（HR=2.315，P<0.001），这与以往部分研究结果一致。推测其机制可能为：CA199 是一种黏蛋白型糖蛋白，在肿瘤细胞增殖、分化过程中异常表达，其水平升高可能反映肿瘤细胞的侵袭性增强，导致肿瘤更易进展与转移，进而影响患者生存^[2]。

从临床应用角度来看，CA199 检测具有显著优势。目前 AFP 阴性原发性肝癌患者随访主要依赖胸腹部 CT、肝脏超声造影等影像学检查，此类检查不仅费用较高（单次 CT 检查费用约 1000-1500 元，超声造影约 1000 元），且 CT 检查存在辐射暴露风险，长期反复检查可能对患者健康造成潜在危害。而 CA199 检测属于肿瘤标志物常规检测项目，单次检测费用仅数十元，操作简便，无辐射，可缩短检测间隔（如每月 1 次），通过动态监测 CA199 水平变化^[3]，及时预警肿瘤进展风险。本研究中，实验组患者通过增加 CA199 检测频率，对 CA199 水平升高的患者及时进行影像学评估并调整治疗方案，虽未显著改善短期生存率，但在肿瘤进展早期发现率方面较对照组有一定提升，为后续延长患者生存期奠定基础。

本研究还发现，肿瘤直径≥5cm 是 AFP 阴性原发性肝癌患者预后不良的另一独立危险因素（HR=1.892，P=0.012），这提示肿瘤大小仍是评估肝癌患者预后的重要指标，与临床认知一致^[4]。

本研究存在一定局限性：首先，研究为单中心回顾性分析，样本量相对有限（216 例），可能存在选择偏倚；其次，随访时间较短（12 个月），未能观察 CA199 对患者长期生存率（如 3 年、5 年生存率）的影响^[5]。

综上所述，CA199 可作为 AFP 阴性原发性肝癌患者预后评估的重要指标，其阳性表达提示患者预后不良；同时，CA199 检测简便、无辐射、经济性好，可作为该类患者随访监测的重要手段。在临床实践中，医生可根据 CA199 的检测结果，结合患者的具体情况，如肿瘤大小、治疗方式等，及时调整治疗方案，以改善患者的预后。

参考文献

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[2]夏玲芝,蔡冉,刘芳. 超声弹性成像参数联合血清甲胎蛋白、糖类抗原199对不同TNM分期肝癌患者的诊断价值分析[J].肿瘤基础与临床,2025,38(03):382-384.

[3]朱霞,缪露露,薛娜. 血清甲胎蛋白、糖类抗原199及NSE在非小细胞肺癌患者诊断中的效果[J].系统医学,2025,10(11):65-67+95.DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2025.11.065.

[4]陆晓辉,扎西普赤. 癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原199结合血清甲胎蛋白诊断消化系统肿瘤良恶性的准确性[J].中国医药指南,2025,23(08):101-104.DOI:10.15912/j.issn.1671-8194.2025.08.030.

[5]马海梅,涂秀. 血清癌胚抗原甲胎蛋白神经元特异性烯醇化酶糖类抗原199联合检测在原发性肺癌诊断中应用研究[J].基层医学论坛,2024,28(10):127-129.DOI:10.19435/j.1672-1721.2024.10.040.