肺癌是全球最常见的癌症之一，在我国，肺癌的发病率居于首位，以NSCLC最为常见，占所有肺癌的85%[1]。

EGFR-TKIs的不断更新和广泛应用明显改善了晚期肺癌患者的生存，阿法替尼为第二代 EGFR-TKIs，它为广泛且不可逆EGFR抑制剂，是晚期NSCLC伴EGFR突变的一线治疗方案。贝伐珠单抗是一种重组的人源单克隆抗体 ，通过抑制 VEGF 发挥生物学效应，进而起到抗肿瘤的作用[2]。含铂双药化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC的有效性已经得到多项研究证实。现阶段联合治疗在临床上逐步增多，但缺乏较多的临床试验证据。基于此，本研究对EGFR 阳性突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者进行对照试验，探讨了贝伐珠单抗联合阿法替尼的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年 5 月～ 2024年1月的肺癌患者。纳入标准：①依据指南[3]临床确诊为Ⅲb～Ⅳ期EGFR突变阳性的非鳞非小细胞肺癌，且既往未行系统性抗肿瘤治疗，或患者既往有化疗史但后期疾病进展至Ⅳ期，距离末次治疗结束>6个月；②患者知情且同意；③18岁~75 岁；④生存周期预计≥3 个月；排除标准：①非原发性肺癌或合并其他恶性肿瘤；②对用药过敏；③伴心功能或肾功能不全；④存在活动性脑转移者。应用随机数字表法随机分为两组，观察组中男性8例，女性7例，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分：0～2分，年龄49-72（62.53±7.14）岁；临床分期：Ⅲb期2例，Ⅳ期13例；对照组男性9例，女性7例；ECOG：0～ 2分，年龄50-73（62.88±6.97）岁；临床分期：Ⅲb期2例，Ⅳ期14例；两组的一般资料显示无统计学意义的差异（P＞0.05）。所有的患者均签署知情同意书，本院的医学伦理委员会已经审批通过本研究（YXLL-KY-2022(117)号）。

1.2 治疗方法

观察组：3周/周期，周期第1 d，贝伐珠单抗注射液[齐鲁制药有限公司，商品名：安可达，国药准字S20190040]，15mg/kg静脉输注，首次输注 90 min。如果第一次输注无明显不良反应，第二次可缩短为60 min，若耐受好，输注可30 min完成。联合阿法替尼[齐鲁制药有限公司，商品名：瑞菲乐，国药准字 H20203460] 30mg/d（周期第1 d开始口服）。

对照组：每天给予阿法替尼[齐鲁制药有限公司，商品名：瑞菲乐，国药准字 H20203460]40mg/天（周期第1 d开始口服）。

两组持续治疗至患者出现病情进展或严重不良反应。

1.3 观察指标：

1.3.1近期疗效：治疗疗效判断标准采用的是RECIST评价标准[4]，可以分为CR（完全缓解）、SD（稳定）、PR（部分缓解）、PD（进展）。客观缓解率=（PR+CR）的例数/各组总例数×100%；肿瘤控制率=（CR+PR+SD）的例数/各组总例数×100%。

1.3.2疾病预测因子：分别于治疗前、治疗3个月后，抽取10ml空腹静脉血用于检测疾病预测因子，包括血中白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)、血管内皮生长因子(VEGF)。

1.3.3不良反应：记录对比两组胃肠反应、皮疹、肝功能损害、肾功能损害的发生情况及例数。

1.4 统计学方法

本研究选用 SPSS 26.0 统计软件进行统计分析，计量资料服从正态分布，以均数±标准差（ x±s ）表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料用例数（百分百）[n（%）]表示，组间比较采用Fisher检验； P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

观察组CR 2例、PR 9例、SD 3例、PD 1例，客观缓解率73.33%、控制率93.33%；对照组分别为1例、5例、6例、4例，37.50%、75.00%，观察组的客观缓解率更高（P＜0.05）。见表 1。

2.2两组疾病预测因子比较

治疗后，两组的细胞因子表达均出现下降，且观察组IL-6、IL-8、MIC-1及VEGF的表达低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表1）

2.3两组不良反应比较

   观察组出现高血压、肝损伤、出血各1例、胃肠道反应3例、皮疹4例，总发生率66.66%；对照组高血压、肾损伤各1例，肝损伤、胃肠道反应各2例，皮疹3例，总发生率56.25%。两组不良反应的发生率未发现统计学意义的差异（P＞0.05）。

表1 两组预测因子的比较

3.讨论

EGFR-TKI 相对化疗具有更高的ORR、更长的PFS以及更高的生活质量,开启了肺癌个体化治疗时代。但 EGFR-TKI 单药治疗的患者大部分在 EGFR-TKI 治疗后 24 个月内均出现疾病进展。部分患者因顾及化疗副作用，难以接受化疗联合靶向治疗，迫切需要去化疗的联合治疗模式让更多的患者获益。临床前研究 [5] 表明早期应用 EGFR-TKI 同时加用抗血管生成联合治疗可使肿瘤生长得以持续抑制，并推迟耐药发生的时间。其作用机制可能为 EGFR激活使 VEGFR1 、VEGF的表达水平增加，进而使肿瘤血管生成更为密集活跃，而EGFR-TKI 既可以阻断 VEGF 在人体的合成，也可以起到抑制并减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的快速生长。研究证实，阿法替尼+贝伐珠单抗治疗对 EGFR 突变获得性耐药 NSCLC 患者具有良好的临床疗效[6]。但是阿法替尼（瑞菲乐）联合贝伐珠单抗（安可达）对比阿法替尼（瑞菲乐）一线治疗 EGFR 基因突变 NSCLC 的研究较少，因此，本文针对上述问题进行研究和观察。本研究结果显示，观察组的客观缓解率较对照组提高；不良反应的对比，两组无统计学意义上的差异。考虑两组疾病控制率无明显统计学差异与试验样本较少且观察时间较短有关，但是客观缓解率方面观察组有明显优势且有统计学差异，也证实阿法替尼联合贝伐珠单抗对比阿法替尼一线治疗 EGFR 基因突变 NSCLC 患者有更高的有效性，安全性无明显差异，上述治疗方案为晚期EGFR 基因突变 NSCLC 患者提供新的治疗方案试验基础，使更多的患者获益。

血清学指标近年来在肺癌的诊断、疗效评估和预后情况的评估上具有非常重要的作用。有研究报道，血清 VEGF mRNA 水平的变化与 EGFR-TKI[7]的疗效有密切关系。巨噬细胞抑制因子1(MIC-1)是转化生长因子-β家族的一种分泌蛋白，参与与癌变相关的过程。研究认为，MIC-1参与了肺癌的增殖、侵袭和转移等过程,同时也是评估预后的指标之一 [8]。本研究显示观察组和对照组的血液中VEGF、IL-6、IL-8、MIC-1表达无明显统计学差异，治疗后观察组明显低于对照组，且有统计学差异（P 均<0.05），再次证实VEGF、IL-6、IL-8对抗癌药物的疗效和敏感性有一定的预测作用，考虑可能是贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗通过多种作用机制，协同增效，抑制了肺癌血管生长因子的释放和活性，进而导致血液中VEGF、IL-6、IL-8水平的降低。

综上所述，应用阿法替尼及贝伐珠单抗联合治疗晚期NSCLC，可经多种途径共同抑制肿瘤细胞生长，并且对肿瘤血管的新生因子表达起遏制作用，最终抑制肿瘤进展，提高治疗疗效，而且用药过程中安全性高，患者的不良反应并不增加。

参考文献：

[1]Rosell R, Karachaliou N. Large-scale screening for somatic mutations in lung cancer. Lancet, 2016, 387(10026): 1354-1356.

[2] 张轶群,琚长斌,李芳,等.非小细胞肺癌患者贝伐珠单抗相关不良反应临床分析[J].药物不良反应杂志,2022,24(5):233-238.

[3] 中华医学会， 中华医学会肿瘤学分会， 中华医学会杂志社 .中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019 版）[J]. 中华肿瘤杂志， 2020，42（4）：257-287.

[4] 杨学宁 吴一龙，实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST, [J].循证医学,2004年6月第4卷第2期。

[5]肖琪,王红,李宏敏,等.抗血管生成药物在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌中的应用[J].实用医院临床杂志,2025,22(1):91-95.

[6]崔洪霞,郭滨,蒋雪超,等.贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗EGFR突变的NSCLC对血清VEGF的影响及预后分析[J].中外医疗,2024,43(9):19-22,30.

[7].成龙,曾强林,杜国波,等.VEGF抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性[J].现代肿瘤医学,2022,30(6):1011-1016.

[8]张宁,王丽华,王洪海.非小细胞肺癌靶向治疗后患者血清MIC-1水平与治疗效果的相关性[J].实用癌症杂志,2021,36(6):888-890.

课题项目：2021 年度山东省医学会临床科研资金 -- 齐鲁专项YXH2022ZX02024