结果:共收集20例AOSD继发MAS患者,占同期AOSD患者的26.67％(20/75),其中男性7例,女性13例；与单纯AOSD患者相比,合并MAS患者的死亡率明显增高（n=4，20.00%）vs. n=0，0.00%),LYM明显减低（0.81（0.53,1.16）vs.1.44（1.00,1.92）），NLR（14.00（8.24,26.69）vs.7.57（4.29,12.62））、PLR（330.48（203.76,420.48）vs.210.58（147.37 vs.302.59））、AST（49.00（32.50,84.25）vs.35.00（25.00,58.00））、LDH（427.00（302.00，529.00）vs.341.00（251.00，419.00））、SF（7206.50（4033.00,12047.00）vs.2763.00（847.00,5243.00））显著增高；当发生MAS时，AOSD患者PLT（137.50（87.25,197.25）vs.259.50（195.25,305.50））、NLR（3.95（2.54,19.85）vs.14.00（8.24,26.69））、PLR（137.72（72.65,223.82）vs.330.48（203.76,420.48））、FIB（2.46（1.28,3.80）vs.5.90（4.26,6.77））、ESR（20.50（6.75，32.00）vs.41.00（38.00,60.00））、CRP（23.00（10.91,58.37）vs.142.75（61.95,230.20））较入院时明显减低，而AST（143.25（66.25,370.00）vs.49.00（32.50,84.25））、LDH（1194.00（542.25,1590.75）vs.427.00（302.00,529.00））、TG（2.02（1.22,3.53）vs.1.11（0.87,1.50））、SF（24740.50（12836.75,45152.00）vs.7206.50（4033.00,12047,50））明显升高（以上P均＜0.05）。Logistic回归结果显示低LYM是（OR=0.036,P＜0.05）是发生MAS的独立危险因素。AOSD继发MAS患者使用糖皮质激素剂量更大、使用环孢素比例更高（P均＜0.05）。经治疗后17例AOSD继发MAS患者好转,3例死亡，单纯AOSD患者均好转。

结论:AOSD患者入院时淋巴细胞计数明显减低及NLR、PLR、AST、LDH、SF明显增高对监测MAS的发生具有预测价值，同时监测相关指标对AOSD继发MAS患者的早期诊断、治疗及预后具有重要意义，低LYM是发生MAS的独立危险因素。

关键词 成人still病；巨噬细胞活化综合征；影响因素

Clinical features of macrophage activation syndrome secondary to Adult-onset Still's disease

Abstract Objective To analyze the clinical features of macrophage activation syndrome(MAS ) secondary to Adult-onset Still's disease(AOSD). The clinical data of 75 AOSD patients were retrospectively analyzed. The differences of general data, laboratory test results, treatments and prognosis between AOSD patients with and without MAS were analyzed. Results Twenty AOSD patients with MAS including 7 males and 13 females were collected in our study, accounting for 26.67% (20/75) of AOSD patients during the same period. Compared with AOSD patients without MAS, the lymphocyte count(LYM) was obvious lower and the levels of NLR , PLR , AST, LDH, SF were higher significantly at admission（( P all < 0.05)）. The levels of PLT, NLR, PLR, FIB, ESR, CRP of AOSD patients were significantly lower and AST, LDH, TG , SF were significantly increased when MAS occurred than those at admission. AOSD patients with MAS were more likely to be treated with high doses of glucocorticoids and cyclosporine ( P < 0.05). The mortality of AOSD with MAS patients is significantly higher than the patients without MAS. After treatment, 17 patients with MAS secondary to AOSD improved,3 patients died, and all AOSD patients without MAS improved. Logistic regression results showed that low LYM (OR=0.036, P < 0.05) was an independent risk factor for MAS. Conclusions The lymphocyte count and NLR, PLR, AST, LDH, SF in AOSD patients have predictive value in monitoring the occurrence of MAS. Meanwhile, monitoring the related indicators is of great significance for the early diagnosis, treatment and prognosis in AOSD patients. Low LYM count is an independent risk factor for MAS.

Key words： Adult-onset Still's disease; Macrophage activation syndrome; Influencing factors

成人Still’s病（adult onset Still’s disease，AOSD)是一种病因和发病机制不明，临床主要以发热、关节痛或关节炎、皮疹，伴白细胞、中性粒细胞、转氨酶升高，好发于年轻人的慢性自身炎症性罕见疾病^[1]。巨噬细胞活化综合征征 (macrophage activation syndrome，MAS) 又称反应性噬血细胞综合征或继发性噬血细胞淋巴-嗜组织细胞增多症，是一种可危及生命的并发症，多继发于全身性发作的幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SOJIA)和AOSD等^[2-3]。MAS临床表现与AOSD相似，二者均可出现发热、肝功能异常、高铁蛋白血症等，临床上难以区别，且MAS的发生严重影响AOSD患者预后^[3]。目前有关AOSD继发MAS的研究较少，为提高对AOSD继发MAS的认识，本研究主要通过分析AOSD继发MAS患者的临床特点及实验室检查结果，以早期识别MAS并积极有效治疗从而减少患者死亡率。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性收集2010年1月至2023年11月就诊我院的AOSD继发 MAS患者20例，其中男7例，女13例；年龄28.5(24.25,46.25)岁。本研究经过我院伦理委员批准（编号：YX2023-169），所有数据为回顾性分析，因此免除知情同意。

1.2诊断标准 AOSD患者的诊断均符合1992年的Yamaguchi标准^[4]，具体如下：主要标准包括1．发热超过39℃并持续1周以上2.关节疼痛持续2周以上3.典型皮疹 4.白细胞（white blood cell count，WBC）15×10^9/L。次要标准包括咽痛、淋巴结或者脾肿大、肝功能异常、类风湿因子和抗核抗体阴性。符合上述5项或以上可确诊 (至少满足2项主要条件)，需排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病。继发MAS患者均符合2004年国际组织细胞协会制定的噬血细胞综合征标准^［5］，即1.发热≥38.5℃2.脾肿大 3.外周血细胞减少，至少有以下2项:血红蛋白（hemoglobin，Hb）＜90 g/ L，血小板（platelet count，PLT）＜100×10^9/L，中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）＜1.0×10^9/L且非骨髓造血功能减低所致4.高甘油三酯血症（triglyceride，TG）和（或）低纤维蛋白原血症（fibrinogen，FIB）(TG≥3mmol/L，FIB＜1.5g/L) 5.骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏的噬血细胞增多6.NK细胞活性降低7.血清铁蛋白（serum ferritin，SF）＞500 ng/mL 8.可溶性CD25(可溶性IL-2受体α (sIL-2R))升高,符合以上8条中5条即可诊断和（或）2016年系统性幼年特发性关节炎合并MAS的诊断标准^[6],即必备条件：SF＞684ng/ml 加上以下任意2个条件或以上：1.PLT≤181×10^9/L 2. 谷丙转氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）＞48U/L 3.TG＞1560mg/L 4.FIB≤3600mg/L（排除伴免疫介导的血小板减少症、传染性肝炎、内脏利什曼病或家族性高脂血症等）。

1.3资料收集 收集患者入院时及发生MAS时的临床资料及实验室检查结果，包括性别、年龄、病程、死亡情况、WBC、ANC、Hb、PLT、淋巴细胞计数（lymphocyte counts，LYM）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、C反应蛋白 （C-recative protein，CRP）、红细胞沉降率 （erythrocyte sedimentation rate，ESR）、 ALT、 谷草转氨酶（aspartate aminotransaminase，AST）、乳酸脱氢酶（latate dehydrogenase，LDH）、D-二聚体（D-Dimer）、 FIB、TG、SF、骨髓噬血现象。记录治疗的相关药物包括甲泼尼龙、托珠单抗、甲氨蝶呤、环孢素、依托泊苷。

1.4统计学分析 采用 SPSS 22.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示 （xˉ ± s），两组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数 （四分位数间距）［M（P25，P75）］ 表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数或百分率或构成比（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。采用二元Logistic回归分析AOSD发生MAS的相关因素，结果表示为OR(95％CI)。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1一般资料

 单纯AOSD组男性17例，女性38例，患病年龄为（33.00(25.00, 53.00)）岁，病程为（15.00 (10.00, 30.00)）天，死亡人数为0人。AOSD继发MAS组男性7例，女性13例，患病年龄（28.5(24.25,46.25)）岁，病程（20.00(11.00, 30.00)天，死亡人数为4人。二组患者在性别、年龄、病程三方面差异无统计学意义(P>0．05)，MAS组患者病死率显著高于非MAS组(P<0.005)(详见表1)。

表1 AOSD患者一般临床资料

2.2 AOSD继发MAS组患者与单纯AOSD组患者的实验室检查结果

AOSD继发MAS组患者中LYM明显低于单纯AOSD组（0.81（0.53，1.16）

Vs. 1.44（1.00，1.92）），NLR（14.00（8.24，26.69）vs. 7.57（4.29，12.62））、PLR（330.48（203.76，420.48）vs. 210.58（147.37，302.59））、AST（49.00（32.50，84.25） vs. 35.00（25.00，58.00））、LDH（427.00（302.00，529.00）

vs. 341.00（251.00，419.00））、SF（7206.5（4033.00，12047.50）vs. 2763.00（847.00，5243.00））水平在MAS组患者中明显高于单纯AOSD组患者（P均＜0.05），以上结果详见表2。

表2 AOSD继发MAS患者与单纯AOSD患者的主要临床症状与实验室检查结果

2.3 AOSD继发MAS与实验室检查结果的Logistic回归分析

为进一步分析AOSD继发MAS的影响因素，我们进行了多因素Logistic回归分析。以AOSD继发MAS作为因变量，将上述表1中差异有统计学意义的指标作为自变量纳入模型。结果湿示，低LYM是AOSD发生MAS的独立危险因素，OR(95％CI)为0.036 (0.003,0.398) (P<0.05)。（详见表3）

表3 AOSD发生MAS的二元Logistic回归分析

2.4 AOSD患者发生MAS时的实验室检查结果变化

在20例AOSD继发MAS患者中，70%出现WBC减少，60%出现Hb减少，95%出现PLT减少，85%CRP减低，60%ESR减低，55%ALT升高，65%AST升高，85%LDH升高，70%出现TG升高，70%出现FIB减低（表4）。

表4 AOSD发生MAS时的实验室检查结果变化

2.5 AOSD继发MAS患者入院时与发生MAS时的实验室检查结果

AOSD患者继发MAS时较入院时PLT、NLR、PLR、FIB、ESR、CRP明显减少，AST、LDH、TG、SF明显增高，以上结果均差异有统计学意义（P均＜0.05，详见表5）。

表5 AOSD继发MAS时与入院时的实验室检查结果

2.6 AOSD继发 MAS组患者与单纯AOSD组患者的主要治疗药物

AOSD继发MAS组患者较单纯AOSD组患者使用糖皮质激素剂量更大，环孢素比例更高，而单纯AOSD组患者使用甲氨蝶呤比例更高，以上均差异有统计学意义（P＜0.05，表6）。

表6 AOSD患者的主要治疗方案

2.7生存分析

结果显示AOSD继发MAS患者的生存率明显低于非MAS组患者，两组间差异有统计学意义（χ²=12.67，P=0.0004），提示MAS组患者预后更差（P＜0.05），详见图1。

图1两组患者的生存曲线

3.讨论

    AOSD是一种罕见疾病，MAS的发生可明显增加AOSD患者的死亡率。目前有关AOSD继发MAS的研究报道较少，且多为病例报道。本研究共纳入75例AOSD患者，其中20例患者继发MAS；分析了20例在性别、年龄上匹配的AOSD继发MAS患者与55例单纯AOSD患者的临床症状及实验室检查结果等，以进一步提高对MSA的认识，有利于对该疾病的早期诊断及治疗，进而减少死亡率。

临床表现上，发热、皮疹、关节痛、肌痛、淋巴结大、脾肿大等在MAS组患者与单纯AOSD组患者间均无明显差异。本研究显示MAS组患者LYM明显低于单纯AOSD组患者，NLR、PLR、AST、LDH、SF明显高于非MAS组患者。LYM是临床常用的炎症指标，LYM减少常反应炎症部位淋巴细胞的凋亡^[7]。研究显示多种自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、皮肌炎可出现淋巴细胞计数减少^[8-9]。本研究首次报道MAS患者中LYM明显低于单纯AOSD患者，进一步采用Logistic回归分析结果显示LYM减少是AOSD发生MAS的独立危险因素，提示LYM有可能成为临床预测MAS发生的有效指标。NLR为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，PLR为血小板与淋巴细胞计数的比值。研究显示NLR及PLR可作为评估多肌炎、系统性红斑狼疮、AOSD疾病活动度的指标^[10-12]。AOSD与MAS在临床上常较难区分，二者均可表现为发热、肝功能异常、高铁蛋白血症等。Ji-Yeoun Seo^[13]等发现NLR可作为鉴别AOSD及MAS的实验室指标。本研究显示MAS组患者NLR及PLR明显升高，提示MAS组患者疾病活动可能更明显。文献报道高铁蛋白血症不仅可作为AOSD和MAS较特异的诊断指标，也是评估疾病活动度和早期识别MAS的重要指标^[14]。本研究结果显示AOSD继发MAS组患者较单纯AOSD组患者入院时SF明显升高，提示入院时SF明显升高可能对发生MAS有一定提示作用。

本研究结果显示当ASOD发生MAS时，其中PLT较入院时下降比例最高（95%），其次依次为CRP（85%）、WBC（70%）、FIB（70%）、ESR（60%）、Hb（60%）。85%患者LDH升高，70%患者TG升高，65%患者AST升高，55%患者ALT升高。当AOSD患者发生MAS时，PLT、NLR、PLR、FIB、ESR较入院时明显减低（P＜0.05）。既往研究显示当ESR明显下降是提示发生MAS的重要标志，因为发生MAS时FIB会下降，而FIB会影响ESR^[15]。CRP是一种炎症因子，研究显示高CRP水平提示与器官的损伤与不良预后相关^[16]，本研究首次显示当AOSD患者发生MAS，CRP水平较入院时明显减低，目前原因不详，需进一步研究验证，但在某种程度上对早期诊断MAS具有一定的预警作用。本研究结果同时显示，当患者发生MAS时AST、LDH、TG明显升高。以上提示AOSD患者在入院时部分实验室检查结果及发生MAS时相关指标的变化可能有利于早期诊断MAS。

糖皮质激素是治疗AOSD及MAS的重要药物，正确的使用糖皮质激素是治疗AOSD继发MAS的关键^[16]。治疗上，我院AOSD继发MAS患者使用糖皮质激素剂量明显高于单纯AOSD患者。其中有17例患者使用了大剂量的糖皮质激素，其中6例仅单用糖皮质激素治疗，4例死亡，其余13例经治疗后均好转，4例死亡患者有3例出现了弥散性血管内凝血，1例死于肝衰竭；其余3例使用了甲泼尼龙40mg/天，治疗后好转出院。我们研究结果提示糖皮质激素仍是AOSD继发MAS患者治疗的重要和首选药物，且继发MAS患者可能需要更大剂量的糖皮质激素。环孢素是治疗MAS最常用的免疫抑制剂，本研究中MAS组患者中有12例患者使用了环孢素，其中10例患者治疗后好转，2例死亡。甲氨蝶呤是自身免疫性疾病常用的免疫抑制剂，也是治疗AOSD患者常用药物，本研究有1例患者使用了甲氨蝶呤治疗后好转。依托泊苷被HLH-2004标准推荐用于治疗HLH^[5]，既往该药主要在血液科使用，现对于使用依托泊苷治疗风湿疾病继发MAS患者的报道也越来越多，本研究仅有1例使用依托泊苷治疗后病情好转，提示对于AOSD继发MAS患者也可尝试早期使用该药。生物制剂治疗MAS也是目前较为常用的药物，目前使用最多的为IL-1受体拮抗剂和IL-6受体拮抗剂^[17-18]。目前国内尚无IL-1受体拮抗剂，本研究20例继发MAS患者，共4例使用托珠单抗（IL-6受体接抗体），3例治疗后病情好转，1例死亡。

MAS是一种严重的并发症，其死亡率约为20-30%^[19]。本中心报道AOSD继发MAS患者的死亡率与报道一致。对比单纯AOSD患者，MAS患者的生存率明显减低。随着对MAS认识不断加深，做到早期识别MAS并积极等进行针对性的治疗，可能会降低AOSD继发MAS的病死率。

综上所述，AOSD继发MAS患者在入院时LYM明显低于单纯AOSD患者，NLR、PLR、PLR、AST、LDH、SF显著增高。当发生MAS时，AOSD患者PLT、NLR、PLR、FIB、ESR、CRP较入院时明显减低，而AST、LDH、TG、SF较发生MAS前明显升高，LYM减少是AOSD发生MAS的独立危险因素。以上实验室检查结果对临床早期诊断MAS有重要意义。治疗上AOSD继发MAS以糖皮质激素为主，环孢素和托珠单抗、依托泊苷为优先使用的免疫抑制剂和生物制剂。AOSD继发MAS患者使用糖皮质激素剂量更大、使用环孢素比例更高，单纯AOSD患者使用甲氨蝶呤比例更高。AOSD继发MAS患者死亡率高，生存率低，预后不佳，早期识别MAS并进行积极有效治疗是改善预后的关键。

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第一作者：程琳,出生日期：1989年12月，性别：女，学历：研究生，职称：主治医师，研究方向：自身免疫性疾病。

通讯作者：钱龙,出生日期：1968年05月，性别：男，学历：研究生，职称：主治医师，研究方向：自身免疫性疾病，，邮箱longqian0551@163.com。

基金项目：基金项目：1.安徽省卫生健康科研项目（AHWJ2023A20224）；2.安徽医科大学校科研基金（2021xkj049）；3.安徽医科大学第二附属医院临床培育计划项目（2021LCYB11）