乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康。2022年中国女性新发乳腺癌在女性新发恶性肿瘤中仅次于肺癌，在全人群新发恶性肿瘤中则居于第六位^[1]。得益于乳腺癌筛查的推广以及不断发展的综合诊疗手段，虽然新发乳腺癌患者逐年增加，但其死亡率却呈现出下降趋势。化疗是乳腺癌的主要治疗手段之一，在乳腺癌综合治疗中具有重要地位。新辅助化疗为患者提供了降低肿瘤分期和增加保乳的机会；辅助化疗可以降低患者的复发转移风险，提高治愈率；而姑息化疗则能够延长晚期患者的生存时间，改善生活质量^[2]。

作为一种细胞毒性药物，蒽环类药物以其确切的抗肿瘤效果被广泛应用于早晚期乳腺癌的治疗，是乳腺癌化疗方案的基石之一。在临床应用中，传统蒽环类药物往往伴随骨髓抑制、脱发、恶心呕吐，以及心功能损伤等不良反应。其中，心脏毒性具有剂量依赖性，而且可持续进展且不可逆。为保证治疗效果并减轻上述不良反应，研究人员开发出盐酸多柔比星脂质体（PLD）这一新型蒽环类药物。虽然PLD与传统蒽环类药物相比毒性小，但依然存在多种不良反应，手足综合征（HFS）就是其中最常见的副作用之一，其发生率约为29%-49%^[3]。HFS会明显降低生活质量，可能导致抗肿瘤治疗被迫中断或更改方案，间接影响治疗的效果。因此对于接受PLD治疗的患者，防治HFS十分重要。

维生素B6和甲钴胺均属于B族维生素，具有治疗外周神经病变的作用。既往研究显示，维生素B6对PLD导致的HFS可能具有预防作用，而甲钴胺则可以用于防治紫杉类药物和卡培他滨导致的HFS^[4–6]。本研究对接受PLD化疗的乳腺癌患者联合使用维生素B6片和甲钴胺片，探讨这一方案在防治PLD导致的HFS中的作用。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

2021年3月至2023年3月期间在我科接受PLD化疗的乳腺癌患者按以下标准纳入研究：①年龄大于18岁；②早期乳腺癌患者；③PLD化疗期间不同时使用紫杉类药物。排除标准为：①合并糖尿病；②合并周围神经系统疾病；③合并维生素缺乏相关疾病；④对维生素B6或甲钴胺过敏者；⑤合并肝功能异常者。全部患者均被充分告知相关治疗方案以及可能出现的不良反应，自愿参与研究并签署知情同意书。一共90名患者被纳入研究，通过随机数表将其分为研究组和对照组，每组各45人。

1.2 HFS防治与随访

两组患者均按指南推荐剂量给予相同疗程的PLD化疗。对照组患者在接受脂质体阿霉素化疗期间给予常规辅助治疗，包括保护肝功能、保护胃肠道、升白细胞，以及抗过敏等。研究组患者在接受上述常规辅助治疗的基础上，每次接受PLD化疗前一天开始口服甲钴胺片（0.5mg/次，3次/天）以及维生素B6片（10mg/次，2次/天），直至当次化疗结束后2周。患者接受化疗期间由专职护士每周进行一次电话随访，了解HFS的发生情况。根据WHO的分级标准对出现HFS的患者进行分级，并按照中国专家共识的推荐给予相应的治疗^[7]。记录每个患者是否出现HFS、首次出现的时间、HFS的级别，以及接受治疗后症状缓解的时间。

1.3 其他不良反应的监测和记录

全部受试者在接受PLD化疗期间均定期检查血常规、肝肾功能和心电图。研究医生对上述结果进行记录，评估患者治疗过程中是否发生骨髓抑制和肝功能损伤并进行分级。对出现过敏反应以及上述不良反应患者，及时给予抗过敏、护肝，以及升白细胞等对症治疗。

1.4 统计分析

所有资料均通过R软件（4.3.2版本）进行统计分析。两组的患者年龄以均数±标准差表示，使用t检验进行比较；接受治疗后HFS症状缓解的时间以中位数表示，使用Wilcoxon秩和检验进行比较；计数资料使用百分比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05认为两组之间存在统计学差异。

2 结果

2.1 患者临床资料及不良反应情况

90名入组患者中共有11人未完成全部疗程的PLD化疗或失访。其中4人因新辅助化疗效果不佳更改为不含PLD的方案，1人化疗期间发生远处转移，4人因经济原因更改为不含PLD的方案，2人失访。最终共79个病例被纳入分析，其中研究组41例，对照组38例。研究期间两组均有患者出现过敏反应、HFS、骨髓抑制和肝功能损伤，但上述不良反应发生率不存在明显的差异（P>0.1）。患者的一般临床资料以及不良反应发生情况如表1所示。

表1 患者一般临床资料及不良反应情况

2.2 HFS发病及治疗情况

受试者中共有32人发生HFS，其中对照组18人，研究组14人。两组患者发生HFS的时间都主要集中在PLD化疗的第三疗程。如表2所示，对照组第一疗程和第三疗程发生HFS的患者比例高于研究组，但没有统计学上的差异。研究组HFS以1级为主，占全部患者的71.4%；而对照组则以2-3级HFS为主，但两组之间并没有明显差异。调整用药剂量是中国专家共识推荐的缓解PLD所致HFS的有效手段之一，对照组和研究组中分别有2人和1人因HFS下调PLD剂量，两组间没有明显差异。在接受专家共识推荐的治疗后，对照组和研究组患者HFS改善时间的中位数均为9天，二者之间也不存在统计学上的差异。

表2 两组HFS的发病信息及治疗情况对比

*使用卡方检验进行比较，#使用Wilcoxon秩和检验进行比较。

2.3 其他不良反应

在其他不良反应方面，两组患者骨髓抑制和肝功能损伤的程度如表3所示。研究组和对照组的骨髓抑制均以1-2级为主，组间无明显差异。研究中的全部患者均未出现3级或以上的肝功能损伤。

表3 两组其他不良反应对比

3 讨论

HFS又被称为掌跖感觉丧失性红斑综合征（PPE），以手足掌、趾面红斑、肿胀或麻刺痛为主要表现。严重的HFS可导致皮肤溃疡、色素沉着甚至坏死，影响患者行走、持物以及日常生活，严重降低生活质量，造成抗肿瘤治疗被中断^[8]。多种抗肿瘤药物可引起HFS，如PLD、卡培他滨、氟尿嘧啶、多西他赛、索拉菲尼等^[9,10]。其中，PLD是最容易诱发HFS的抗肿瘤药物^[11]。在本次研究中40.5%的受试者在PLD治疗期间发生HFS，这与既往文献报道的情况相一致。PLD在人体内的分布特征以及它与金属离子之间的反应是HFS发生的主要因素。经聚乙二醇修饰的PLD药物分子亲水性增强，容易随汗液输送至汗腺分布密集的区域。研究证实，PLD进入人体3小时后，就可以在手足掌趾面、腋下、前额等部位检测到药物分布^[12]。此外，特殊的分子结构使PLD能长时间在血液中保持活性，进一步提高其积聚于汗腺分布密集区域的机会。多柔比星从PLD中释放后，与皮肤中的金属离子发生反应，导致活性氧（ROS）的生成。皮肤角质细胞表达的TRPM2能够检测ROS并刺激趋化因子的释放，从而诱导中性粒细胞和其他炎症细胞的定向趋化，在局部引起细胞凋亡和炎症状态，造成皮肤损伤^[8]。

目前临床上管理PLD所致HFS的主要手段包括剂量调整和治疗干预^[7,13]。HFS属于剂量依赖性不良反应，药物剂量越大、使用时间越长，发生的机率越高。在本次研究中，75%发生HFS的患者首次症状出现时间在第2-3PLD化疗周期，与既往的文献报道一致。减少治疗剂量是降低HFS风险和缓解症状的有效手段，但即使将PLD剂量控制在每周不超过10mg/m²的治疗强度，依然有40%左右的患者会发生HFS。因此，防治HFS还需要局部以及全身性的治疗干预。冰敷、止汗剂已被证实能够防治HFS，或具备防治的潜力^[14,15]。氨磷汀是一种选择性细胞保护剂，能够通过清除化疗药物产生的过多自由基保护正常的组织细胞，对于３级或以上HFS具有较好的保护作用。中药浸泡、凡士林软膏等局部干预措施，口服地塞米松、塞来昔布等全身性处理均展现出防治PLD所致HFS的潜力，但证据并不充分^[16,17]。临床上依然需要探索更多HFS的防治手段。

维生素B6是一种水溶性维生素，在体内以磷酸酯的形式存在，是辅酶的重要组成成份，参与糖、蛋白质、脂肪的正常代谢。大量病例报道显示，口服维生素B6对多种抗肿瘤药物所致的HFS具有防治作用。一项纳入105名接受PLD化疗患者的研究证实，化疗期间口服维生素B6能显著降低HFS的发生率（P=0.042），但对HFS的级别没有影响。甲钴胺是内源性维生素B12，能促进轴突运输功能和轴突再生，修复损害的神经组织，对多柔比星、卡培他滨、多西他赛等药物引起的神经退变具有抑制作用。一些研究表明，甲钴胺联合维生素B6能够防治化疗所致的外周神经毒性，对卡培他滨所致的HFS具有预防作用^[5,18]。因此，该联合用药方案可能具有预防和改善PLD所致HFS的效果。

本次研究中，研究组的患者联合使用甲钴胺片和维生素B6片后，HFS的发生率低于对照组，但差异并没有统计学意义。研究组HFS患者虽然更多地在第3-4疗程出现首次症状，但是与对照组相比没有明显的差异。在HFS的严重程度上，研究组71.4%患者属于1级，呈现出高于对照组的趋势，但依然不存在统计学上的差异。因此我们的研究显示，口服甲钴胺片联合维生素B6片不能显著降低PLD所致HFS的发生率和严重程度，不能缩短症状改善的时间。这一结果与该方案在防治卡培他滨所致HFS中的效果相悖，也与维生素B6单药防治PLD所致HFS的一些研究结果相反。以下是可能的原因。首先，不管是既往还是本次研究，样本量都较小，可能无法真实体现该治疗方案的效果。其次，不同抗肿瘤药物所致HFS的机制存在差异，一种防治方案可能无法在全部抗肿瘤药物中都取得效果。最后，不同研究中甲钴胺、维生素B6的用量存在差异，可能对防治效果产生影响。

综上所述，本研究未能证实口服甲钴胺片联合维生素B6片可有效防治PLD所致HFS。未来可能需要更大规模的研究进一步探讨该方案在临床上的使用价值。

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